钾通道，电压门控，ISK 相关亚族，成员 3; KCNE3

最小钾离子通道相关肽 2；MIRP2
水貂相关肽 2

HGNC 批准的基因符号：KCNE3

细胞遗传学位置：11q13.4 基因组坐标（GRCh38）：11:74,454,840-74,467,728（来自 NCBI）

▼ 克隆和表达

Abbott 等（1999）通过与 KCNE1（176261）同源克隆了钾通道 β 亚基 KCNE3。KCNE3 是一种由 103 个氨基酸组成的蛋白质，相对分子质量约为 12 kD，与单跨膜结构域和随后的短延伸内的其他 KCNE 蛋白质具有大约 35% 的同一性。Northern印迹分析显示肾脏中有显着的条带，小肠中有中等表达，而大多数其他组织（包括结肠和心脏）中的条带较弱。通过 Northern blot 分析，Abbott 等人（2001）在骨骼肌中检测到 KCNE3 mRNA，但在小肠、结肠、肾脏或肝脏中未检测到。

▼

通过辐射混合分析进行绘图，Abbott 等人（2001）将 KCNE3 基因定位到染色体 11q13-q14。

▼ 基因功能

当 KCNQ1（607542）与 β 亚基 KCNE1 相互作用时，会形成缓慢的去极化激活钾电流 I（Ks），该电流在某些形式的心律失常中受到影响。施罗德等人（2000）证明β亚基 KCNE3 显着改变 KCNQ1 特性，产生几乎瞬时且与电压线性相关的电流。KCNE3 还抑制 KCNQ4（603537）和 HERG（参见 152427）钾通道的电流。在肠道中，KCNQ1 和 KCNE3 mRNA 共定位于隐窝细胞中。这种定位以及药理学、电压依赖性和 KCNQ1/KCNE3 电流的环 AMP 刺激表明，这些蛋白质可能组装形成钾通道，该钾通道对于环 AMP 刺激的肠氯分泌很重要，并且参与分泌性腹泻和囊性纤维化。

在骨骼肌细胞中，Abbott 等人（2001）证明 KCNE3 与成孔单元 Kv3.4（KCNC4; 176265）形成稳定的复合物，导致钾通道电导增加，从失活中恢复更快，累积失活更慢。KCNE3-KCNE4 通道在 -40 mv 时活跃 80 倍，并建立骨骼肌细胞的静息膜电位。Western blot 分析检测到骨骼肌质膜中的 KCNE3 蛋白。

梅尔曼等人（2004）表明 KCNE1 和 KCNE3 与 KCNQ1 的扩展结合界面相关，其中包括通道孔和 C 末端内的结构。

▼ 分子遗传学

布鲁格达综合症 6

德尔庞等人（2008）连续筛选了 105 名 Brugada 综合征先证者（见 601144）的 14 个离子通道基因，并在来自丹麦谱系的先证者（Brugada 综合征-6; BRGDA6, 613119）中鉴定出 KCNE3 基因（R99H; 604433.0002）的杂合突变。R99H 突变体 KCNE3 与 KCNQ1（607542）的共转染不会产生尾电流强度或动力学的改变，而 R99H 突变体 KCNE3 与 KCND3（605411）的共转染导致与野生型相比瞬时外向电流强度显着增加。作者还在人左心耳组织中证明了 Kv4.3 和 KCNE3 的免疫共沉淀。

Nakajima 等人在连续 40 名心电图显示 Brugada 样模式的日本患者中进行了研究（2012）分析了 SCN5A（600163）、SCN1B（600235）、SCN3B（608214）、KCNE5（300328）和 KCNE3 基因的所有编码外显子，并鉴定出一名 55 岁男性，其 KCNE3（604433.0003）中 T4A 突变为杂合子，其他 4 个突变为阴性基因以及 CACNA1C（114205）和 CACNB2（600003）基因。功能分析表明，与野生型相比，T4A 突变体的电流密度显着增加。

周期性麻痹的可能作用

尽管雅培等人。Sternberg 等人（2001）在 100 名高钾性周期性麻痹（HYPP; 170500）和低钾性周期性麻痹（HOKPP; 170400）患者中分别鉴定出 2 名 arg83 被替换为 his（R83H; 604433.0001）（2003）以及 Jurkat-Rott 和 Lehmann-Horn（2004）得出的结论是，R83H 变异在周期性麻痹中不发挥致病作用。详细讨论请参见 604433.0001。

迪亚斯·达席尔瓦等人（2002）在甲状腺毒性周期性麻痹的散发病例中发现了 R83H 变异（TPP; 188580）。该患者是一名 44 岁的葡萄牙裔白人男子，在出现格雷夫斯病（275000）引起的甲状腺毒症症状之前，曾经历过 2 年的阵发性瘫痪。唐等人（2004）没有在 79 名患有甲状腺毒性低钾性周期性麻痹的中国患者中发现 R83H 取代或 KCNE3 基因中的任何突变。

在获得性长 QT 综合征中的可能作用

Ohno 等人在 485 名患有先天性或后天性长 QT 综合征（参见 LQT1，192500）的日本先证者中进行了研究，这些先证者在心电图上表现出 QT 间期延长 460 毫秒或更长，或者记录了尖端扭转型室性心动过速（2009）分析了5个已知的LQT基因（KCNQ1，607542；KCNH2，152427；SCN5A，600163；KCNE1，176261；和KCNE2，603796）以及候选基因KCNE3。一名患有获得性 LQT 的 76 岁女性，其 5 个已知 LQT 基因突变呈阴性，被发现其 KCNE3（604433.0002）中的 R99H 错义突变为杂合子，该突变先前与 Brugada 综合征相关。在另外 2 名不相关的 LQT 先证者中，Ohno 等人（2009）在 KCNE3 中发现了一个不同的错义突变（T4A; 604433.0003）；然而，在1个家庭中，

▼ 等位基因变体（3 个选定示例）：

.0001 重新分类 - 意义未知的变体
KCNE3、ARG83HIS
该变体以前的标题为低钾周期性麻痹、高钾周期性麻痹和对甲状腺毒性周期性麻痹的易感性，基于雅培等人的研究结果（2001）和 Dias Da Silva 等人（2002），已根据 Sternberg 等人的研究结果重新分类（2003）以及 Jurkat-Rott 和 Lehmann-Horn（2004）。

阿博特等人（2001）鉴定出 KCNE3 基因中的 340G-A 转变，导致 100 名非典型高钾性周期性麻痹（HYPP; 170500）和低钾性周期性麻痹（HOKPP; 170400）患者中的 2 名分别出现 arg83 到 his（R83H）的替换。然而，斯滕伯格等人（2003）以及 Jurkat-Rott 和 Lehmann-Horn（2004）得出的结论是，R83H 变体在周期性麻痹中不发挥致病作用，并且它是一种多态性。

阿博特等人（2001）报道了一名患有非典型 HYPP 的男性先证者，他的 SCN4A 基因突变呈阴性，并且携带 R83H 变异。他在 22 个月大时出现四肢间歇性无力。大多数发作发生在睡眠期间，时间很短（12 小时），但有时会持续数天。发作期间血清钾水平正常。高碳水化合物膳食有助于缓解发作，而碳酸酐酶抑制剂治疗可预防发作。发病年龄、发作频率以及碳水化合物负荷的改善均与 HYPP 一致；然而，尚未进行钾的激发试验。觉醒时频繁发作且无肌强直被认为是该诊断的非典型表现。阿博特等人（2001）报道了一名患有非典型 HOKPP 的男性先证者，他的 SCN4A 和 CACNA1S 基因突变呈阴性，并且携带 R83H 变异。他14岁时出现间歇性麻痹无力。发作的特点是无力，主要影响下肢，持续数小时至数天，通常由剧烈运动后休息或久坐后引发。碳水化合物的摄入不会引发发作，酒精的摄入似乎有助于从发作中恢复，而钾则没有效果。由于典型的发病年龄、运动后最常发生麻痹发作、自发发作期间钾水平较低以及能够用胰岛素和葡萄糖诱发一次发作，因此他被归类为低钾性周期性麻痹。这种诊断的非典型之处在于第二次激发试验呈阴性，并且发作通常发生在清醒时。在 120 名未受影响个体的对照人群的 DNA 中没有发现该变异，这表明它并不代表多态性。

阿博特等人（2001）报道的功能表达研究表明，与野生型相比，突变型 R83H KCNE3-Kv3.4 复合物表现出降低的电流密度和将静息膜电位设置为显性负效应的能力减弱。在体外研究中，雅培等人（2006）发现 R83H 变体响应 pH 变化而改变通道激活的电压依赖性。由于细胞内 pH 值降低，通过突变体通道的电流与野生型相比减少。作者认为 R83H 作为一个调节域，并得出结论，这种变异可能导致周期性麻痹的发生。

相比之下，斯滕伯格等人（2003）没有在 64 名 HYPP 或 HOKPP 先证者中发现 R83H 突变，其中 SCN4A 和 CACNA1S 基因突变已被排除。一名 HOKPP 患者有 R83H 改变，但他的 SCN4A 基因也有突变（R672H；603967.0016）。他的父亲具有相同的临床表型和SCN4A突变，但不携带R83H突变，而无症状的母亲则携带R83H突变。研究结果显示，周期性麻痹患者的频率为 0.0096（104 例中有 1 例），健康对照者的频率为 0.0158（506 例中有 8 例）。同样，Jurkat-Rott 和 Lehmann-Horn（2004）在 76 名 HYPP 患者中的 1 名、61 名先天性副肌强直患者中的 1 名、5 名未受影响的亲属、8 名 TTPP 患者中的 0 名以及 321 名健康对照者中的 3 名中发现了 R83H 突变，表明它是多态性。用葡萄糖或钾刺激未受影响的载体不会引起虚弱。作者提供了一个根据外显率降低确定突变因果关系的公式，但得出的结论是 R83H 突变不会导致这些肌肉疾病。

迪亚斯·达席尔瓦等人（2002）在 15 名甲状腺毒性低钾性周期性麻痹患者中，有 1 名发现了 R83H 取代（188580）。该患者是一名 44 岁的葡萄牙裔白人男子，曾经历过 2 年的阵发性瘫痪，之后出现格雷夫斯病（275000）引起的甲状腺毒症。他的三个后代中的两个都没有症状，但被发现有相同的变异。唐等人（2004）没有在 79 名患有甲状腺毒性低钾性周期性麻痹的中国患者中发现 R83H 取代或 KCNE3 基因中的任何突变。

Jurkat-Rott 和 Lehmann-Horn（2007）再次驳斥了 R83H 变异的致病性，指出在 1.17% 的患者和 1.16% 的健康对照中发现了该变异，这并不支持疾病因果关系。

.0002 布鲁格达综合症 6（1 个家族）
KCNE3、ARG99HIS
布鲁格达综合症

Delpon 等人在患有 Brugada 综合征的丹麦家庭（613119）的 4 名受影响成员中（2008）鉴定了 KCNE3 基因中 G 到 A 转变的杂合性，预计会导致 arg99 到 his（R99H）的取代。在 3 个未受影响的家庭成员、200 个丹麦对照等位基因或另外 206 个高加索欧洲对照等位基因中未发现该突变。在全细胞膜片钳研究中，与野生型相比，R99H 突变体 KCNE3 与 KCND3（605411）的共转染导致瞬时外向电流强度显着增加；功能获得表现出积极的显性效应，因为无论是否存在野生型 KCNE3，电流的增加都相当。使用从人类心脏左心耳分离的组织，证明了 Kv4.3 和 KCNE3 的免疫共沉淀。

获得性长 QT 综合征，易感性（1 名患者）

Ohno 等人发现，一名 76 岁的日本女性反复发作阵发性心房颤动（见 608583），在服用丙吡胺药物后出现了尖端扭转型室性心动过速，QT 间期延长（见 192500），但 5 个已知 LQT 基因突变呈阴性（2009）鉴定了 KCNE3 中 R99H 突变的杂合性。没有心源性猝死或 LQT 家族史，家庭成员拒绝参加该研究。在 200 名健康的日本普通人群中没有发现这种突变。电生理分析表明，与野生型相比，R99H 突变体显着减少了外向电流。

.0003 意义不明的变异体
KCNE3、THR4ALA
该变异体被归类为意义不明的变异体，因为其对心脏表型的贡献尚未得到证实。

Ohno 等人在年度例行健康检查中发现一名 16 岁日本男孩 QT 间期延长（见 192500），且无晕厥或晕厥病史（2009）鉴定了 KCNE3 基因中 c.10A-G 转变的杂合性，导致 thr4 到 ala（T4A）取代。患者的静息心电图显示与年龄相关的心动过缓（48 bpm）和 QT 延长（QTc = 525 ms）。他还被发现携带已知与 LQT2 相关的 KCNH2 基因（G572S）变异（参见 613688）。无晕厥或猝死家族史。他的无症状母亲和妹妹在心电图上均表现出 QTc 延长（520 毫秒和 560 毫秒），她们也是相同 2 个变异的杂合子。大野等人（2009）还在一名 68 岁的日本女性中检测到了 T4A KCNE3 变异，该女性在 60 岁时经历了低钾血症诱发的尖端扭转型室性心动过速。她的无症状女儿的心电图显示 QTc 临界延长，也携带 T4A 变异。电生理分析表明，T4A KCNE3 变体对电流密度或失活动力学没有统计学上的显着影响。在 200 名健康的日本普通人群中未发现 KCNE3 T4A 变体。

Nakajima 等人发现，一名 55 岁日本男子出现晕厥，心电图呈 Brugada 样模式（参见 613119）（2012）鉴定了 KCNE3 基因中 T4A 突变的杂合性。从四十岁开始，患者在特定条件下（例如饮酒后站立）出现过几次晕厥。无心源性猝死家族史。心电图显示右侧心前导联鞍型 ST 段抬高，QTc 为 414 ms。用匹西卡尼激发后，第二肋间隙右心前导联出现凹型 ST 段抬高。根据电生理评估，诱发非持续性多形性室性心动过速，但未诱发心室颤动。平视倾斜试验引发低血压和心动过缓，随后出现晕厥，该患者被诊断为神经介导（血管迷走性）晕厥（见 609289）。CHO 细胞的功能分析显示，与野生型通道相比，突变体的峰值电流密度显着增加，但对达到峰值的时间或失活动力学没有影响。