溶质载体家族 37（葡萄糖-6-磷酸盐转运蛋白），成员 4； SLC37A4

葡萄糖-6-磷酸转运蛋白1；G6PT1
葡萄糖-6-磷酸转位酶
G6P 转位酶

HGNC 批准的基因符号：SLC37A4

细胞遗传学位置：11q23.3 基因组坐标（GRCh38）：11:119,024,111-119,030,876（来自 NCBI）

▼ 描述

G6PT1 调节葡萄糖-6-磷酸（G6P）通过内质网（ER）膜转运的限速步骤。它还在 ER 腔中 ATP 介导的钙隔离中发挥作用，并作为 G6P 受体/传感器（Belkaid 等人，2006）。

▼ 克隆和表达

Gerin 等人（1997）从人膀胱肿瘤 cDNA 文库中分离出 cDNA。cDNA 预测为 429 个氨基酸的蛋白质，计算分子量为 46 kD。该蛋白质包含在内质网中保留的推定信号。它最接近的同源物是细菌基因 UhpC，一种大肠杆菌葡萄糖-6-磷酸受体。Northern 印迹分析揭示了人肝脏中存在 2.0-kb mRNA。作者得出结论，该基因很可能是人类葡萄糖-6-磷酸转位酶。

Gerin 等人使用 Northern blot 分析（1999）在肝脏和肾脏中检测到约2.4 kb的G6PT1转录物，在白细胞中表达较弱。他们在胎儿大脑 EST 文库中鉴定出含有外显子 7 的 G6PT1 剪接变体。外显子 7 将 22 个氨基酸引入跨膜螺旋 9 和 10 之间的管腔环中。PCR 分析未检测到肝脏、肾脏或白细胞 mRNA 中含有外显子 7 的变异体。对小鼠组织的 PCR 分析显示，大脑和心脏中存在含有外显子 7 的转录物，但肝脏、肾脏、肺或脾中则没有。在小鼠中，外显子 7 编码 20 个氨基酸。

伊原等人（2000）研究了 G6PT1 基因及其剪接变体在人体组织中的定量表达。G6PT1 基因在肝、肾和造血祖细胞中强烈表达。G6PT1 cDNA 的 RT-PCR 扩增揭示了几种剪接变体的组织特异性表达。心脏和骨骼肌中也发现了含有外显子 7 的脑亚型。

▼ 基因结构

Ihara 等人（1998）确定 G6P 易位酶基因跨度约为 5 kb，包含 8 个外显子。马科隆戈等人（1998）确定 G6PT1 基因包含 9 个外显子，跨度约为 4 kb。侯等人（1999）发现 G6PT1 基因跨度为 4.5 kb，并且所有外显子/内含子边界都遵循规范的 ag/gt 规则。杰林等人（1999）和平岩等人。Hiraiwa 等人（1999）确定 G6PT1 基因包含 9 个外显子（1999）确定 G6PT 基因跨度为 5.3 kb。

杰林等人（1999）在相对于起始子 ATG 约 -100 和 -200 nt 处鉴定了一个上游 TATA 框和 2 个主要转录起始位点。他们还发现了相对于起始子 ATG 大约 -3400、-2800 和 -1800 nt 的 3 个 Alu 序列。

▼ 测绘

Kure 等人的地图（1998）通过研究人类/仓鼠杂交细胞的 DNA 组，将 G6PT1 基因定位到 11 号染色体。维加-达-库尼亚等人（1998）使用辐射杂交分析将 G6PT1 基因定位到染色体 11q23。通过荧光原位杂交，Ihara 等人（1998）改进了 G6PT1 基因在染色体 11q23.3 的定位。

▼ 基因功能

Lin 等人（2000）表明，含有外显子 7 的 G6PT 剪接变体（他们将其命名为 vG6PT）在微粒体 G6P 转运中具有活性。他们提出了一种可能性，即 G6PT 基因第 7 号外显子的突变虽然不会扰乱葡萄糖稳态，但可能会产生其他有害影响。

Belkaid 等人使用小干扰 RNA（2006）发现沉默 G6PT 会诱导脑肿瘤来源的 U87 神经胶质瘤细胞坏死和晚期凋亡。抗癌药物姜黄素可调节参与碳水化合物代谢的关键酶，可抑制超过 90% 的 G6PT 表达并引发 U87 细胞死亡。G6PT 的过度表达可将细胞从姜黄素诱导的细胞死亡中拯救出来。

Veiga-da-Cunha 等人结合使用酶学、细胞培养和体内方法（2019）证明 G6PT 和 G6PC3（611045）协同破坏 1,5-脱水葡萄糖醇-6-磷酸（1,5AG6P），这是葡萄糖-6-磷酸的紧密结构类似物，也是低 Km 己糖激酶的抑制剂，可催化大多数组织中糖酵解的第一步。维加-达-库尼亚等人（2019）表明，1,5AG6P 是通过 ADP-葡萄糖激酶和低 Km 己糖激酶的副活性将 1,5-脱水葡萄糖醇（1,5AG）（一种通常存在于人血浆中的化合物）磷酸化而制成。

▼ 分子遗传学

糖原累积病 Ib、Ic、Id

Kure 等人在 4 个患有糖原累积病 Ib（GSD1B；232220）的不相关日本家庭中（1998）在 G6PT1 基因中发现了 3 个新突变；W118R 突变（602671.0003）占 8 个突变等位基因中的 4 个，表明该突变在日本患者中尤其普遍。伊原等人（1998）还报道了一名日本患者的 2 个新突变。

Gerin 等人在 2 名患有糖原累积病 Ib 的患者中（1997）在假定的葡萄糖-6-磷酸转位酶中发现了 2 个突变。一名患者为 gly339 至 cys 取代的纯合子（602671.0001）。另一名患者是 gly339-to-cys 突变和 glu355-to-ter（602671.0002）突变的复合杂合子。两名患者均表现出 GSD Ib 的典型临床和实验室检查结果，包括中性粒细胞减少症。4 个正常对照中均不存在突变。

维加-达-库尼亚等人（1998）表明 G6PT1 基因突变导致 Ib 型和 Ic 型 GSD（GSD1C; 232240）。利用 SSCP 分析和测序，他们从 22 个 Ib 型和 Ic 型 GSD 家族的基因组 DNA 中筛选了该基因的突变。在发现的 20 个突变中，有 11 个导致蛋白质被截短，可能失去功能。大多数其他突变导致保守或半保守残基的取代。2 个最常见的突变，gly339 突变为 cys 和 1211-1212delCT（602671.0006），合计约占疾病等位基因的 40%。在 Ib 和 Ic 型 GSD 中发现相同突变的事实可能表明 Pi 和 6-磷酸葡萄糖在微粒体中由相同的转运蛋白转运，或者用于区分 Pi 和 6-磷酸葡萄糖转运缺陷的生化测定不可靠。

Veiga-da-Cunha 等人调查的 22 个家庭中有 12 个家庭（1998），患者的 G6PT1 基因突变为纯合子。其中 4 个家庭的父母是近亲结婚。在患者表现出复合杂合性的 10 个家庭中，有 7 个家庭的父母 DNA 的可用性使他们能够证明这 2 个突变位于不同的染色体上。

平岩等人（1999）鉴定了 G6PT 基因中与 GSD Ib 分离的突变。他们对重组 G6PT 进行了功能表征，并证明在 GSD Ib 患者中发现的突变会破坏 G6P 转运。平岩等人（1999）指出，这是 GSD Ib 功能缺陷的分子基础的第一个定义，并提出了缺陷 G6PT 导致 GSD Ib 患者特征性中性粒细胞减少和中性粒细胞/单核细胞功能障碍的可能性。

侯等人（1999）研究了 5 名日本 Ib 型 GSD 患者。在 2 个家族中发现了两个新的纯合突变：近亲家族中外显子 2 中的 3 bp 缺失（V235del）和非近亲家族中内含子 7 中的剪接突变（IVS7DS+1G-T）。两名患者是 W118R 纯合子。第五名患者是 W118R 和 IVS1DS+1G-A 的复合杂合子。包括他们之前的研究（Kure等，1998），该小组在9名日本患者中总共发现了10个W118R等位基因。

维加-达-库尼亚等人（1999）分析了另外 23 个被诊断为 GSD I non-a（即 GSD Ib、Ic、Id）的家庭。通过 PCR 扩增 G6PT1 基因的 9 个外显子，并通过 SSCP 和异源双链分析寻找突变。除了一个家族仅发现 1 个突变外，所有患者的编码推定易位酶的基因均存在 2 个等位基因突变。这些突变是 16 种新突变，预计它们都会产生无功能的蛋白质。所有调查的患者均存在一定程度的中性粒细胞减少或中性粒细胞功能障碍，其中4名新诊断为GSD Ic的患者和1名诊断为GSD Id的患者的临床表型与GSD Ib患者的临床表型没有差异。由于这些患者以及之前研究的来自 2 个家庭的 4 名 Ic 型患者与 GSD Ib 患者有一些共同的突变，维加-达-库尼亚等人（1999）的结论是，它们的基本缺陷在于假定的易位酶，并且它们应该被重新分类为 GSD Ib。微粒体 Pi 转运蛋白或微粒体葡萄糖转运蛋白的孤立缺陷必须非常罕见，或者具有不被识别为 GSD I 的表型，因此实际上只有 2 个 GSD I 亚型（Ia 和 Ib）。

加利等人（1999）报道了通过 SSCP 和/或 DNA 测序对 14 名被诊断患有 GSD Ib 或 GSD Ic 亚型的患者的 G6PT 基因外显子进行的分析。所有患者均发现 G6PT 基因突变。其中四个突变是新颖的。结果证实，Ib 和 Ic 形式是由于同一基因突变所致。加利等人（1999）还表明，同类突变可能与中性粒细胞损伤等明显的临床并发症相关，也可能无关。突变的类型和位置与疾病的严重程度（包括中性粒细胞减少症的存在）之间没有相关性。

贾内克等人（2000）研究了 13 名患有 I 型非 A 型糖原累积病的患者。G6PT 基因分析显示，每个病例的两条染色体上都存在突变，其中 4 条是新突变。

陈等人（2000）证明，15 个错义突变和一个密码子缺失突变消除了微粒体 G6P 摄取活性，并且 2 个剪接突变导致糖原贮积病 Ib 患者的 G6PT 基因外显子跳跃。突变分析阐明了 G6PT 蛋白稳定性和转运活性的结构要求。

Chen 等人使用基于腺病毒载体介导的表达系统的测定法（2002）对 GSD Ib 患者中发现的所有 30 个密码子突变进行了功能表征。20 种天然发生的突变完全消除了微粒体 G6P 摄取活性，而其他 10 种突变（包括 5 种先前鉴定的突变）部分使转运蛋白失活。作者还证明，其中 5 个突变，包括 val235del（602671.0010）、G339C（602671.0001）和 G339D（602671.0015），也会损害 G6PT 稳定性。G6PT 的 N 末端结构域是最佳 G6P 摄取活性所必需的。野生型和突变型 G6PT 的降解均受到蛋白酶体抑制剂乳胞素的抑制，表明 G6PT 是蛋白酶体介导的降解的底物。

先天性糖基化障碍，IIw 型

Marquardt 等人在一名 CDG2W 患者中（2020）在 SLC37A4 基因中发现了一个杂合突变（R423X; 602671.0017）。通过三重全外显子组测序鉴定了从头突变。预计该突变会消除内质网保留信号并暴露微弱的高尔基体保留信号。突变蛋白在 HepG2 细胞中的表达和随后的免疫定位研究表明它错误定位到高尔基体。该患者的血清转铁蛋白（190000）等电聚焦呈CDG II型糖基化模式，血清转铁蛋白的HPLC分析显示严重的低糖基化。

威尔逊等人（2021）鉴定了 CDG2W 患者 R423X 突变的杂合性。通过全外显子组测序鉴定了从头突变，并通过桑格测序进行了确认。

吴等人（2021）在来自 4 个家庭的 7 名 CDG2W 患者中发现了 R423X 突变的杂合性，其中包括一个家庭的一对母子和另一个家庭的一对母子和女儿。对表达带有 R423X 突变的 SLC37A4 的 Huh7 细胞的分析表明，突变蛋白可能定位于总 ER 和顺式高尔基体之间未定义的中间亚区室，导致高尔基体 pH 值降低。

▼ 动物模型

Hiraiwa 等人（2001）研究了 HNF1-α（HNF1A; 142410）缺陷与 G6Pase 系统功能之间是否存在分子联系。反式激活研究表明，HNF1A 是 G6PT 基因转录所必需的。与 Hnf1a +/+ 和 Hnf1a +/- 同窝小鼠相比，Hnf1a -/- 小鼠的肝脏 G6PT mRNA 水平和微粒体 G6P 转运活性也显着降低。另一方面，Hnf1a -/- 小鼠中肝脏 G6Pase mRNA 表达和活性上调，这与糖尿病动物中 G6Pase 表达增加的观察结果一致。总而言之，这些结果强烈表明 Hnf1a 缺失小鼠的代谢异常部分是由 G6PT 缺乏和 G6Pase 系统扰动引起的。

陈等人（2003）培育了一种 G6pt 敲除（G6pt -/-）小鼠，它模仿了人类 GSD Ib 的所有已知缺陷。中性粒细胞减少症是由 G6PT 活性丧失直接引起的；由趋化因子 KC（MGSA；参见 155730）和巨噬细胞炎症蛋白 2（139110）诱导的趋化性和钙流在 G6pt -/- 中性粒细胞中存在缺陷；在炎症反应期间，G6pt -/- 腹水中这些趋化因子的局部产生以及由此产生的中性粒细胞体内转移受到抑制。G6pt -/- 小鼠的骨和脾发育迟缓，并伴有明显的骨髓细胞减少、两个器官中骨髓祖细胞频率的升高，以及 GSD Ib 小鼠和人类中粒细胞集落刺激因子（138970）水平相应的显着增加。

▼ 等位基因变异体（17 个选定示例）：

.0001 糖原贮积病 Ib
SLC37A4、GLY339CYS
在一名患有 Ib 型糖原贮积病（GSD1B；232220）的 22 岁女性患者中，Gerin 等人（1997）证明了葡萄糖 6-磷酸转运蛋白中 gly339-to-cys（G339C）取代的纯合性。

.0002 糖原储存疾病 Ib
SLC37A4、GLU355TER
Gerin 等人（1997）发现一名患有 Ib 型糖原贮积症的 10 岁女性患者（GSD1B; 232220）是 G339C 取代（602671.0001）和 glu-355-to-ter（E355X）突变的复合杂合子。

.0003 糖原贮积病 Ib
SLC37A4、TRP118ARG
在 4 个患有糖原贮积病 Ib（GSD1B；232220）的不相关日本家庭中，Kure 等人（1998）发现 G6PT1 基因中的 W118R 错义突变占 8 个突变等位基因中的 4 个。同一个小组（Hou 等人，1999）报告称，他们在 9 名日本患者中总共发现了 10 个 W118R 等位基因，表明这是日本异常普遍的突变。

.0004 糖原贮积病 Ib
SLC37A4、4-BP DEL、2-BP INS、NT1094
在一名患有糖原贮积病 Ib（GSD1B；232220）的日本患者中，Kure 等人（1998）发现 G6PT1 基因的缺失/插入突变具有纯合性。核苷酸1094-1097处的GCTG被删除并被TC取代。

.0005 糖原贮积病 Ib
糖原贮积病 Ic，包括
SLC37A4、170-BP DEL、NT148
在一名患有糖原贮积病 Ib（GSD1B；232220）的日本患者中，Kure 等人（1998）发现 W118R 突变（602671.0003）的复合杂合性和共有剪接供体位点内的 G 到 A 取代，导致 170 bp 的缺失（核苷酸 148-317）并涉及起始蛋氨酸密码子。

Janecke 等人在一名德国 GSD Ic 患者（GSD1C; 232240）中进行了研究（1999）在纯合状态下鉴定出相同的突变。基因组测序揭示了共有剪接供体位点内的纯合 317+1G-T 取代。

.0006 糖原储存疾病 Ib
糖原储存疾病 Ic，包括
SLC37A4、2-BP DEL、1211CT
在 2 个家族中，Veiga-da-Cunha 等人（1998）发现患有糖原贮积病 Ib 的患者（GSD1B; 232220）是 G6PT1 基因中 2 bp 缺失（1211-1212delCT）的纯合子，导致 ala347 后的阅读框发生变化。

Veiga-da-Cunha 等人报道了这种常见的移码突变（1998）存在于 8 名 GSD Ib 患者中。Janecke 等人在一名土耳其 GSD Ic 患者（GSD1C; 232240）中进行了研究（1999）发现了相同的突变。因此，GSD Ib和Ic源自同一基因的相同突变。

.0007 糖原贮积症 Ic
SLC37A4、IVS8、4-BP DEL
在一个巴基斯坦家庭中，其中 Fenske 等人。Veiga-da-Cunha 等（1998）将糖原贮积病 Ic（GSD1C; 232240）基因座对应到 11q23-q24.2（1998）证明了受影响个体的纯合状态下外显子 8/内含子 8 连接处存在剪接位点突变。

.0008 糖原贮积病 Ic
SLC37A4，TRP96TER
在一名患有糖原贮积病 Ic（GSD1C；232240）的女性患者中，Veiga-da-Cunha 等人（1998）证明了trp96-to-ter（W96X）无义突变的复合杂合性以及在G6PT1基因的met311（602671.0009）之后插入4个氨基酸重复序列。他们在诊断为 GSD Ib（GSD1B；232220）的患者中发现了复合杂合状态的后一种突变。

.0009 糖原贮积病 Ib
糖原贮积病 Ic，包括
SLC37A4、12-BP INS、NT1103
在 2 名不相关的患者中，1 名患有糖原贮积病 Ib（GSD1B; 232220），1 名患有 GSD Ic（GSD1C; 232240），Veiga-da-Cunha 等人（1998）观察到12个核苷酸插入的复合杂合性导致在met311之后插入4个氨基酸重复。在GSD Ic患者中，该突变与trp96错义突变组合为ter（602671.0008）；在 GSD Ib 患者中，该突变与导致 ala347 后阅读框发生变化的缺失相结合。由于核苷酸 CT（1211-1212）（602671.0006）的缺失，该突变在 2 个具有 GSD Ib 的家族中以纯合性被发现。

.0010 糖原贮积病 Ib
SLC37A4、VAL235DEL
在患有 GSD Ib（GSD1B；232220）的近亲家庭中，Hou 等人（1999）在 G6PT1 基因的外显子 2 中发现了 3 bp 缺失（val235del）。

.0011 糖原贮积病 Ib
SLC37A4、IVS7、GT、+1
在患有 GSD Ib（GSD1B；232220）的非近亲家庭中，Hou 等人（1999）在 G6PT1 基因 IVS7 的 +1 位点发现了 G 到 T 的变化。

.0012 糖原储存疾病 Ib
SLC37A4，IVS1，GA，+1
Hou 等人（1999）确定患有GSD Ib的患者（GSD1B；232220）是W118R突变（602671.0003）和G6PT1基因内含子1中位置+1处G至A变化的复合杂合子。

.0013 糖原贮积症 Ib
SLC37A4、ARG28HIS
在 9 个患有 GSD Ib 的家庭中，有 2 个家庭（GSD1B; 232220），Hiraiwa 等人（1999）在 G6PT1 基因的核苷酸 252 处发现了 G 到 A 的转变，导致 arg28 到 his（R28H）突变。他们证明这种突变导致 G6P 转运失活。

.0014 糖原储存疾病 Ib
SLC37A4、ARG415TER
在患有经典 GSD Ib 型（GSD1B；232220）的患者中，Veiga-da-Cunha 等人（1999）报道了 G6PT1 基因外显子 8 中核苷酸 415 处的 T 到 C 转变，导致 arg415 到 ter（R415X）取代。

.0015 糖原贮积病 Ib
SLC37A4、GLY339ASP
Kure 等人在一名患有糖原贮积病 Ib 型（GSD1B；232220）的 25 岁患者中，基于酶分析，但没有中性粒细胞减少症或复发性感染的证据（2000）鉴定了 arg415-to-ter 突变（R415X; 606671.0014），这种突变已在中性粒细胞减少症患者中报道过，该突变与 gly339-to-asp 突变（G339D）的复合杂合性有关，这是由于 G6PT1 基因外显子 7 中核苷酸 1185 处的 G-to-A 转变所致。

.0016 糖原贮积症 Ib
SLC37A4, 794G-A
Kure 等人在一名 9 岁糖原贮积症 Ib 型（GSD1B; 232220）患者中，但没有中性粒细胞减少症或反复感染的证据（2000）鉴定了 G6PT1 基因第 794 号核苷酸（外显子 3 的最后一个核苷酸）处 G 到 A 转变的纯合性，导致部分扩增 cDNA 中外显子 3 的跳跃。吴等人（2000）表明残留的全长等位基因使患者免受中性粒细胞减少症及其并发症的影响。

.0017 先天性糖基化障碍，IIw 型
SLC37A4，ARG423TER
在患有先天性糖基化障碍 IIw 型（CDG2W；619525）的患者中，Marquardt 等人（2020）鉴定了 SLC37A4 基因中的杂合 c.1267C-T 转变，导致 arg423 到 ter（R423X）提前终止。通过三重全外显子组测序鉴定了从头突变。预计该突变会消除内质网滞留信号并暴露微弱的高尔基体滞留信号。HepG2 细胞中突变蛋白的表达表明它错误定位到高尔基体并导致糖基化发生显着变化，包括四唾液酸转铁蛋白减少和聚乳糖胺增加。

Wilson 等人在一名 CDG2W 患者中（2021）鉴定了 SLC37A4 基因中 c.1267C-T 转变（c.1267C-T, NM_001164277.2）的杂合性，从而产生 R423X。通过全外显子组测序鉴定了新生突变，并通过桑格测序证实。该患者的血清转铁蛋白等电聚焦显示 CDG II 型糖基化模式。

Ng等人在来自4个家庭的7个人中，包括一个家庭的一对母子和另一个家庭的母子和女儿（2021）鉴定了 SLC37A4 基因中 R423X 突变的杂合性。这些突变是通过全基因组测序、全外显子组测序和桑格测序的组合来鉴定的。gnomAD、DiscovEHR 和 Geno2MP 数据库中不存在该突变。其中一名患者（患者 7）产生的 iPSC 分化为肝细胞，并显示出积累异常的 N-聚糖。对表达带有 R423X 突变的 SLC37A4 的 Huh7 细胞的分析表明，突变蛋白可能定位于总 ER 和顺式高尔基体之间未定义的中间亚区室，导致高尔基体 pH 值降低。