亮氨酰-tRNA合成酶1; LARS1

LARS
LRS
LEUS
RNTLS

HGNC 批准的基因符号：LARS1

细胞遗传学位置：5q32 基因组坐标（GRCh38）：5:146,113,033-146,182,730（来自 NCBI）

▼ 描述

LARS 基因编码一种称为 LeuRS 的细胞质氨酰 tRNA 合成酶（aaRS）。LeuRS 是几种已知的 aaRS 蛋白之一，可形成大分子多合成酶复合物，调节转录、翻译和各种信号传导途径（Casey 等人总结，2012）。

▼ 克隆与表达

罗等人（2014）报道了每种人类氨酰 tRNA 合成酶的大量天然催化无效点的发现。剪接事件保留非催化结构域，同时消除催化结构域以产生具有多种功能的催化无效区。每种合成酶都会转化为几种新的信号蛋白，其生物活性与催化母体的生物活性“正交”。重组氨酰基 tRNA 合成酶变体在一系列基于细胞的检测中具有特定的生物活性：所有物种中约 46% 影响转录调节，22% 影响细胞分化，10% 免疫调节，10% 细胞保护，各 4% 影响增殖、脂肪生成/胆固醇转运和炎症反应。罗等人（2014）鉴定了细胞质氨酰 tRNA 合成酶的框内剪接变体。

▼ 基因功能

氨酰-tRNA 合成酶催化氨基酸与其各自转移RNA 的连接。韩等人（2012）表明 LRS 感知细胞内亮氨酸浓度并直接与 Rag GTPase（RRAGD; 608268）相互作用。RRAGD 然后激活 MTORC1（601231），这是生长的关键调节因子。当作者修饰 LRS 蛋白以抑制亮氨酸结合时，他们观察到 mTORC1 的氨基酸调节信号丢失。

尹等人（2020）提供了 LARS1 在葡萄糖依赖性控制亮氨酸使用中的作用的证据。葡萄糖饥饿后，LARS1 被 UNC51 样自噬激活激酶 1（ULK1；603168）在对亮氨酸结合至关重要的残基处磷酸化。磷酸化的 LARS1 显示亮氨酸结合减少，作者认为这可能会抑制蛋白质合成并有助于节省能量。不用于合成代谢过程的亮氨酸可能可用于分解代谢途径能量产生。尹等人（2020）的结论是，LARS1 介导的亮氨酸利用变化可能有助于支持细胞在葡萄糖剥夺下的生存，因此，根据葡萄糖的可用性，LARS1 可能有助于调节亮氨酸是否用于蛋白质合成或能量生产。

▼ 测绘

通过对中国仓鼠和人类细胞杂交的研究，Giles 等人（1980）发现证据表明亮氨酰-tRNA 合成酶的结构基因位于 5 号染色体上。

Dana 和 Wasmuth（1982）对来自中国仓鼠-人种间杂交细胞的自发分离体进行了细胞遗传学和生化分析，这些细胞含有人类 5 号染色体并表达 4 个同线基因 LEUS、HEXB（606873）、EMTB（130620）和 CHR（118840），杂交细胞受到要求其保留 LEUS 基因的选择性条件的影响。根据这些分析，Dana 和 Wasmuth（1982）得出结论，顺序如上所列，具体位置为：LEUS，5pter-5q1；HEXB，5q13；EMTB，5q23-5q35；CHR，5q35。格肯等人（1986）指出，LARS 位于 5cen-q11，苏氨酰-tRNA 合成酶（187790）紧密相连，位于 5p13-cen。

▼ 命名法

根据核基因编码同工酶的系统，其中 1 用于指定细胞质或可溶形式，2 用于指定线粒体形式（例如 SOD1（147450）和 SOD2（147460）），细胞质 LARS 可能称为 LARS1，线粒体形式可能称为 LARS2（604544）。

▼ 分子遗传学

在一个 4 代爱尔兰旅行者家族中，孤立出婴儿肝衰竭（ILFS1; 615438），Casey 等人（2012）鉴定了 LARS 基因中 2 个错义突变的纯合性。其中一个（Y373C；151350.0001）是连接肽-1（CP1）结构域中保守残基的突变。另一种被预测为罕见的非致病性变异。

▼ 等位基因变异体（1 个选定示例）：.

0001 婴儿肝衰竭综合征 1（1 个家族）
LARS1、TYR373CYS
Casey 等人在来自爱尔兰旅行者近亲家庭的 6 名患有婴儿综合征性肝衰竭（ILFS1; 615438）的个体中，（2012）鉴定了 LARS 基因外显子 11 中核苷酸 1118（c.1118A-G）处的 A 至 G 颠换纯合性，导致密码子 373（Y373C）处酪氨酸至半胱氨酸取代。Y373C 突变被预测为高度有害，在真核物种中高度保守（89%），并且在 186 条对照染色体或 dbSNP 或 1000 基因组计划数据库中不存在。所有受影响的个体对于顺式第二个突变也是纯合的，即外显子 4 中核苷酸 245 处的 A 到 G 转变，导致密码子 82（K82R；rs112954500）处赖氨酸到精氨酸的取代，预计这是一种罕见的非致病性变异，并在 2 中出现。1%（1/48 等位基因）的爱尔兰对照者，但没有（0/138 等位基因）爱尔兰旅行者。该家族中所有未受影响的个体要么是纯合野生型，要么是突变杂合子。Y373C 突变位于 LARS 的编辑域（称为结缔肽-1（CP1））内，预计会破坏蛋白质结构的稳定性。即使细胞处于生理应激下，通过 siRNA 在 HEK293 细胞中实现的 LARS 敲低也不会对线粒体功能产生影响。