氨基甲酰磷酸合成酶 I 缺乏症，由于以下原因导致的高氨血症

氨基甲酰磷酸合成酶 I 缺乏症
CPS I 缺乏症

▼ 描述

氨甲酰磷酸合成酶 I 缺乏症是一种常染色体隐性遗传的尿素循环代谢缺陷，会导致高氨血症。有两种主要形式：致命的新生儿型和不太严重的迟发型（Klaus 等人总结，2009 年）。

尿素循环障碍的特征是高氨血症、脑病和呼吸性碱中毒三联征。已描述了涉及尿素循环酶生物合成不同缺陷的五种疾病：鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏症（311250）、氨甲酰磷酸合成酶缺乏症、精氨琥珀酸合成酶缺乏症或瓜氨酸血症（215700）、精氨琥珀酸裂解酶缺乏症（207900）和精氨酸酶缺乏症（207800）。

▼ 临床特征

早发型

这种疾病是由弗里曼等人首先报道的（1970）一位患有先天性高氨血症和氨基甲酰磷酸合成酶水平降低的患者。Hommes 等人报告了一个有 3 名兄弟姐妹受影响的家庭（1969）和埃贝尔斯（1972）。一名受影响的婴儿患有严重的脑损伤。Gelehrter和Snodgrass（1974）报道了一个病例，并评论说这种情况是线粒体氨基甲酰磷酸合成酶缺陷所致。

铃木等人（1986）描述了一名患有 CPS I 缺陷的女婴，她在出生后第九天死亡。他们无法检测到 CPS I 的酶蛋白或 mRNA 活性。

芬克等人（1998）报道了一名严重 CPS I 缺陷的男婴在 11 天大时死亡。父母是近亲结婚。正常足月分娩三天后，他出现高氨血症昏迷。肝脏的组织病理学检查显示弥漫性微泡脂肪变性、明显的局灶性肝细胞和库普弗细胞糖原增多，并且没有酶促 CPS I 活性。检测到 CPS1 基因突变（608307.0002）。

迟发型

格拉诺等人（1986）报道了一名阿拉伯儿童，当她 9 岁时出现模拟雷氏综合征的高氨血症昏迷时，首次诊断出部分 CPS 缺陷。尽管针对降低氨水平的强化治疗，她仍遭受了不可逆转的脑损伤。病史显示，孩子出生后第七天出现癫痫发作，并服用苯巴比妥治疗。她的精神运动发育缓慢。她就读于一所普通学校，但成绩低于平均水平。她饮食有规律，对蛋白质没有明显的厌恶。6岁时，她开始出现呕吐、轻度腹痛和肌肉无力的症状。这些发作与任何并发感染或饮食改变无关；它们持续 2 或 3 天，一年最多发生 3 次。

南怀仁等人（1992）描述了一位 32 岁的女性，她在丙戊酸引起昏迷后进行调查时首次发现患有 CPS I 缺陷。在昏迷发生前几天，丙戊酸被添加到治疗方案中以控制全身性癫痫发作。癫痫发作归因于 16 岁时的头部外伤。在鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏症和瓜氨酸血症（高氨血症的另外 2 个原因）中也观察到“丙戊酸敏感性”。黄等人（1994）描述了一位 26 岁的大学毕业生兼教师，她在分娩后出现昏迷，并被发现患有 CPS I 缺陷。在她唯一一次怀孕后十小时，她变得神志不清、烦躁不安，并在几个小时内发展为昏迷和去大脑姿势。24小时内，她出现了全身强直阵挛性癫痫发作。产后三天，她浑身无力，没有自主呼吸，患有尿崩症。尿乳清酸水平有所升高。她在产后三天被宣布死亡，当时脑电图显示没有脑电活动。提交人报告的病史表明，她一直采用自我选择的饮食，很少或不吃肉或奶制品，她偶尔会抱怨一阵阵精神错乱和迷失方向，并被诊断为患有复杂的部分性癫痫发作。

巴特肖等人（2014）报告了对参加尿素循环障碍联盟纵向研究方案的 614 名尿素循环障碍（UCD）患者的分析结果。17 人（3%）发现氨甲酰磷酸合成酶缺乏症。巴特肖等人（2014）发现死亡风险（新生儿加晚发）为 42%。

▼ 其他特征

在对遗传性代谢紊乱和中风的回顾中，Testai 和 Gorelick（2010）指出，尿素循环缺陷患者，包括 CPS1 缺乏、OTC 缺乏（311250）和瓜氨酸血症（215700）很少会发生中风。

▼ 遗传

McReynolds 等人（1981）表明肝线粒体氨基甲酰磷酸合成酶缺乏症是常染色体隐性遗传：在肝活检材料中，他们发现 2 个受影响的姐妹的酶活性明显降低（约为正常值的 6%），而她们正常的兄弟具有正常水平，而未受影响的父母则具有中间水平（正常值的 32% 和 54%）。

▼ 诊断

产前诊断

通过绒毛膜绒毛取样，芬克等人（1998）诊断出一名 12 周大的胎儿患有 CPS I 缺陷。胎儿肝脏的病理检查显示肝细胞变化与该疾病一致。

▼ 临床管理

巴特肖等人（1982）报道了通过激活废氮合成和排泄的替代途径来治疗 26 名患有先天性尿素合成缺陷的患者。在 7 例精氨酸琥珀酸合成酶缺乏症（瓜氨酸血症）和 10 例精氨酸琥珀酸裂解酶缺乏症（精氨酸琥珀酸尿症）中，瓜氨酸和精氨酸琥珀酸的排泄物成为废氮产物，因为它们含有通常用于尿素合成的氮；补充精氨酸可以增强这些物质的合成和排泄。

布鲁西洛等人（1984）报道了氨基甲酰磷酸合成酶缺乏症、鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏症和瓜氨酸血症儿童的阵发性高氨血症的成功治疗。治疗采用静脉注射苯甲酸钠、苯乙酸钠和精氨酸，无氮静脉营养，当其他措施失败时，进行透析。

▼ 分子遗传学

Hoshide 等人在一名患有 CPS I 缺陷的日本新生女孩（237300）中进行了研究（1993）鉴定出 CPS1 基因中的纯合错义突变（608307.0001）。

Kurokawa 等人在 18 名临床诊断为 CPS I 缺陷的日本患者中，有 16 名患者（2007）鉴定了CPS1基因中的25种不同突变，包括19种新突变（参见，例如，608307.0007-608307.0009）。两名确诊 CPS I 缺陷的患者分别在 13 岁和 31 岁时发病较晚。没有观察到基因型/表型相关性。

Haberle 等人通过分析 24 年来 205 名 CPS I 缺陷患者的组织和 DNA 样本，（2011）在 CPS1 基因中鉴定出 192 种不同的致病性突变，其中包括 130 种新突变。结合之前报道的突变，很明显大多数突变（90%）都是私有的，每个突变仅发生在 1 个家庭中。少数反复发生的突变往往发生在 CpG 二核苷酸处。大多数错义突变发生在外显子 24 周围，位于编码酶的 120-kD 催化部分的两个同源半区之间的边界处。突变还聚集在碳酸氢盐和氨基甲酸盐磷酸化结构域、NAG 辅因子结合结构域以及大亚基样部分和小亚基样部分之间的界面处。使用 E 进行比较建模。

▼ 基因型/表型相关性

克劳斯等人（2009）报道了一名黎巴嫩裔男子和他的孙子，尽管基因型相同，但 CPS I 缺陷的临床表现各不相同。该男子 45 ，曾出现精神错乱和行为怪异的症状。最初认为他患有某种形式的癫痫性脑病，直到氨水平升高导致进一步的代谢检查与 CPS I 缺乏症一致。历史显示，他一生中的大部分时间都自愿采用低蛋白饮食，他的急性疾病也得到了控制。他的孙子在出生 2 天时出现危及生命的新生儿高氨血症，并伴有脑病、呼吸性碱中毒和脱水。他的氨和代谢研究表明存在近端尿素循环障碍。3岁时，男孩因肺炎去世。两名患者的 CPS1 测序显示，两人都是 2 个剪接位点突变（608307.0010 和 608307.0011）的复合杂合子。大肠杆菌中的克隆实验表明，两位患者之间的等位基因表达比例不同：受影响更严重的孙子的其中一种突变的表达量比他的祖父高出 3 倍，而祖父的两种突变的表达量相同。尽管等位基因表达偏差的机制尚不清楚，Klaus 等人（2009）得出的结论是，它导致了该家族的临床变异。受影响更严重的孙子的其中一种突变的表达量比他的祖父高出 3 倍，而祖父的两种突变表达量相同。尽管等位基因表达偏差的机制尚不清楚，Klaus 等人（2009）得出的结论是，它导致了该家族的临床变异。受影响更严重的孙子的其中一种突变的表达量比他的祖父高出 3 倍，而祖父的两种突变表达量相同。尽管等位基因表达偏差的机制尚不清楚，Klaus 等人（2009）得出的结论是，它导致了该家族的临床变异。

▼ 群体遗传学

Nagata 等人（1991）估计日本 CPS I 缺乏症的发生率为 80 万分之一。

CPS I 缺乏症的患病率估计为二十万分之一至八十万分之一（Testai 和 Gorelick，2010 年）。