含 OTU 结构域的蛋白 7B； OTUD7B

细胞锌指抗 NFKB
CEZANNE

HGNC 批准的基因符号：OTUD7B

细胞遗传学位置：1q21.2 基因组坐标（GRCh38）：1:149,937,811-150,010,775（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

Evans 等人通过在 EST 数据库中搜索与 A20（TNFAIP3; 191163）相似的序列，然后对人外周血淋巴细胞 cDNA 进行 RACE PCR（2001）克隆了 OTUD7B，他们称之为 Cezanne。推导的蛋白质含有超过 800 个氨基酸，并具有 N 端 TRAF（参见 TRAF1；601711）结合域、推定的核定位信号和 C 端 A20 样锌指结构域。Northern 印迹分析在人上皮细胞和成纤维细胞以及肝癌细胞系中检测到了一个主要的 6-kb 转录物。上皮细胞和成纤维细胞也表达较小的 9.5 kb 转录物。两种转录本均在人体组织中检测到，其中在心脏中表达显着。RT-PCR 显示肾脏、心脏和胎儿肝脏中的塞尚水平最高。

▼ 基因功能

Evans 等人（2001）表明，在用 TNF-α（TNF; 191160）刺激后，HEK293 人胚胎肾细胞中塞尚的表达以剂量依赖性方式降低了 NF-κ-B（参见 164011）活性。当在 HEK293 细胞中过表达时，外源 A20、Cezanne 和 TRABID（ZRANB1；611749）与 TRAF6（602355）发生免疫共沉淀。

埃文斯等人（2003）报道Cezanne的N末端催化结构域与OTU蛋白超家族相似，其与半胱氨酸蛋白酶具有结构相似性。他们将塞尚鉴定为一种去泛素化酶。重组塞尚从线性或支链合成泛素链和泛素化蛋白质中切割出泛素单体。蛋白水解结构域催化位点中保守的半胱氨酸（cys209）的突变导致塞尚共沉淀多聚泛素化细胞蛋白。除了 N 端催化结构域外，还需要 C 端结构域来有效水解游离和缀合形式的支化泛素链。

胡等人（2013）确定去泛素酶 OTUD7B 是非经典 NF-kappa-B 通路的关键调节因子。小鼠中 OTUD7B 缺陷对经典 NF-kappa-B 激活没有明显影响，但会导致非经典 NF-kappa-B 过度激活。为了响应非典型 NF-kappa-B 刺激，OTUD7B 结合 TRAF3（601896）并使其去泛素化，从而抑制 TRAF3 蛋白水解并防止异常非典型 NF-kappa-B 激活。因此，OTUD7B 缺陷会导致 B 细胞对抗原过度反应、肠粘膜淋巴滤泡增生，以及宿主针对肠道细菌病原体（啮齿类柠檬酸杆菌）的防御能力提高。胡等人（2013）得出的结论是，他们的研究结果表明 OTUD7B 是信号诱导的非典型 NF-kappa-B 激活的关键调节因子，

王等人（2017）在人类和小鼠中表明，G-β-L（MSLT8；612190）的 K63 连接的多聚泛素化状态决定了 mTORC2（参见 601231）形成和激活的稳态。从机制上讲，TRAF2（601895） E3 泛素连接酶促进 K63 连接的 G-β-L 多泛素化，从而破坏其与独特的 mTORC2 组件 SIN1（MAPKAP1；610558）的相互作用，从而有利于 mTORC1 的形成。相比之下，OTUD7B 去泛素酶从 G-β-L 中去除多聚泛素链，以促进 G-β-L 与 SIN1 相互作用，从而促进 mTORC2 响应各种生长信号的形成。此外，由于 K305R/K313R 突变或黑色素瘤相关的 G-β-L（δ W297）截短，G-β-L 中关键的泛素化残基丢失，导致 mTORC2 形成增加，从而促进肿瘤发生。部分是通过激活 AKT（164730）致癌信号传导来实现的。为了支持 OTUD7B 在 mTORC2/AKT 信号传导激活中的生理学关键作用，小鼠中 Otud7b 的基因缺失可抑制 Akt 激活和 Kras（190070）驱动的体内肺肿瘤发生。王等人（2017）得出的结论是，他们的研究揭示了一种 G-β-L-泛素化依赖性开关，可以在生理和病理条件下微调 mTORC2 激酶的动态组织和激活。

▼ 生化特征

晶体结构

梅维森等人（2016）展示了去泛素酶 Cezanne（OTUD7B）如何特异性靶向 lys11 连接的多聚泛素。塞尚单独的晶体结构以及与单泛素和 lys11 连接的双泛素复合物的晶体结构，与氢-氘交换质谱相结合，能够非常详细地重建酶循环。梅维森等人（2016）发现泛素辅助构象变化的复杂机制激活了酶，虽然所有链类型都与酶促 S1 位点相互作用，但只有 lys11 连接的链可以有效地跨活性位点结合并刺激催化周转。

▼ Mapping

Gross（2016）根据 OTUD7B 序列（GenBank BC020622）与基因组序列（GRCh38）的比对，将 OTUD7B 基因对应到染色体 1q21.2。