脊髓小脑共济失调 48； SCA48

SCA48 是一种常染色体显性神经退行性疾病，其特征是在中年时期出现步态共济失调和/或认知情感症状。患者可能会出现任一系统受累的情况，但大多数最终都会出现两个系统损伤。特征包括步态共济失调、构音障碍和吞咽困难，以及认知能力下降、执行功能缺陷以及精神或情感表现，例如抑郁、焦虑和冷漠。其他更多变化的特征可能包括运动异常，例如帕金森病、震颤、舞蹈症、肌张力障碍和辨距困难；没有观察到痉挛。脑成像显示小脑蚓部后部区域选择性萎缩，齿状核中通常伴有双侧 T2 加权高信号（“蟹征”），弥散张量成像（DTI）可能显示小脑与脑干和大脑的连接很少。该表现与小脑认知情感综合征（CCAS）的临床诊断一致。该表型显示出家族间和家族内的变异性以及与 SCAR16 的一些临床重叠，表明 STUB1 基因的突变会导致一系列神经退行性表现（Genis 等人，2018 年总结；Cocozza 等人，2020 年；Palvadeau 等人，2020 年；Ravel 等人，2021 年总结）。

▼ 临床特征

吉尼斯等人（2018）报道了一个多代西班牙大家庭，其中多名成员患有与脊髓小脑共济失调相关的迟发性、进行性认知衰退，中位年龄为 42 岁。大约一半的患者在共济失调发作之前出现认知或情感障碍，包括焦虑、广场恐怖症以及认知和执行功能下降，而其他患者则出现共济失调，随后出现认知和情感症状。纯运动症状包括共济失调、构音障碍、吞咽困难、眼部辨认困难和尿失禁，一些患者在长期病程后变得只能坐在轮椅上。两名患者仅有认知症状，无共济失调，一名年轻患者没有症状，但脑部影像学显示小脑萎缩。吉尼斯等人（2018）指出，患者在评估时对自己的缺陷缺乏认知。脑成像显示小脑萎缩，特别是蚓部和蚓部旁区（第六叶和第七叶）的后部区域，已知该区域接收来自前额叶、额叶和涉及高级行为的其他大脑区域的新皮质输入。

德米歇尔等人（2019）报道了来自意大利南部的 2 个多代同堂的大家庭，其中 15 人患有 SCA48。许多患者已死亡，其中 8 名患者的临床信息可用。平均发病年龄为 39.9 岁（范围 22 至 55 岁），尽管 2 名患者在儿童时期曾出现全身强直阵挛性癫痫发作。最常见的初始症状是共济失调，尽管有些患者出现精神症状或认知障碍。所有患者最终都出现共济失调，通常与构音障碍相关，以及各种认知功能障碍和精神疾病，主要是抑郁、焦虑、冷漠、失眠和易怒。大约一半有其他运动异常，包括帕金森病、震颤、舞蹈症、肌张力障碍、运动障碍和反射亢进。4 名患者患有括约肌紊乱，3 名患者患有癫痫。认知障碍影响多个领域，包括记忆和执行功能。脑成像显示明显的小脑萎缩和延伸至小脑中脚的齿状核双侧高信号。PET 扫描显示小脑、脑层和皮质代谢低下。两名患者的研究显示 DaTSCAN 上纹状体示踪剂的摄取略有减少，表明突触前多巴胺能系统存在异常。作者指出了复杂的神经表型和广泛的神经变性，这显示出与 SCA17（607136）的表型重叠。PET 扫描显示小脑、脑层和皮质代谢低下。两名患者的研究显示 DaTSCAN 上纹状体示踪剂的摄取略有减少，表明突触前多巴胺能系统存在异常。作者指出了复杂的神经表型和广泛的神经变性，这显示出与 SCA17（607136）的表型重叠。PET 扫描显示小脑、脑层和皮质代谢低下。两名患者的研究显示 DaTSCAN 上纹状体示踪剂的摄取略有减少，表明突触前多巴胺能系统存在异常。作者指出了复杂的神经表型和广泛的神经变性，这显示出与 SCA17（607136）的表型重叠。

列托等人（2020）报告了来自 8 个无关意大利家庭的 11 名患者经基因分析证实患有 SCA48。症状出现的年龄范围为 30 至 56 岁。常见特征包括小脑步态共济失调、构音障碍、眼球运动异常、肢体不协调和认知障碍，通常伴有执行功能障碍。神经精神异常，如冷漠、焦虑和抑郁也很常见。一些患者有舞蹈症、辨认困难、帕金森病、震颤和肌张力障碍，少数患者在没有痉挛的情况下反射敏捷。一名患者睾酮水平较低，另一名患者患有与其他自身免疫内分泌功能障碍相关的性腺功能减退症，作者指出这是等位基因疾病 SCAR16 的一个特征。脑成像显示所有研究的患者都有小脑萎缩。有些人的皮质、纹状体或小脑区域代谢低下，少数人的齿状核中存在 T2 加权信号高信号。列托等人（2020）指出与亨廷顿病的表型重叠（HD; 143100）。

可可扎等人（2020）对 10 名经基因分析证实患有 SCA48 的患者进行了 MRI 扫描的回顾性观察研究。这些患者具有该疾病的典型特征，包括成人发病的步态共济失调、构音障碍、眼球震颤、眼球运动异常和不同程度的认知能力下降。一些患者患有帕金森症、肌张力障碍、舞蹈症、癫痫发作或精神异常。尽管一些患者除了轻度萎缩外没有明显的幕上变化，但所有患者均出现累及蚓部和半球的小脑萎缩，特别是半球的后外侧部分。此外，除 1 例外，所有病例的齿状核均存在双侧 T2 加权高信号，作者认为其类似于螃蟹，因此被指定为“螃蟹征”。

摩尔等人（2020）报道了一个大型荷兰亲属，其中至少有 9 个人患有 SCA48。截至报告发布时，所有患者均已死亡。平均发病年龄为 65.3 ，患者平均病程为 13.2 年后死亡。其表现特征包括缓慢进展的步态障碍、共济失调和构音障碍，并伴有显着的认知衰退、记忆缺陷和行为改变，包括社交退缩、坚持、迷失方向、抑制解除、冲动和执行功能障碍。其他可变特征包括上肢共济失调、凝视麻痹、扫视追踪、帕金森病、舞蹈症或不安运动。脑部影像显示小脑萎缩；2例患者还出现全身萎缩。对 3 名患者进行了神经病理学检查，显示小脑萎缩，伴有浦肯野细胞和神经胶质细胞的丧失。一名患者出现丘脑底核萎缩。所有 3 名患者的小脑、黑质、海马、脑桥深核和皮质区域均存在 p62（SQSTM1; 601530）免疫反应性神经元核内包涵体（NII）。还有一些细胞质内含物和对 1C2 抗体的微弱免疫反应性，该抗体可识别多聚谷氨酰胺重复扩增。在 1 名患者的多个大脑区域中也观察到 Tau（MAPT；157140）病理学。α-突触核蛋白（SNCA; 163890）和 TDP43（605078）的免疫组织化学结果呈阴性。脑桥深部核团和皮质区域。还有一些细胞质内含物和对 1C2 抗体的微弱免疫反应性，该抗体可识别多聚谷氨酰胺重复扩增。在 1 名患者的多个大脑区域中也观察到 Tau（MAPT；157140）病理学。α-突触核蛋白（SNCA; 163890）和 TDP43（605078）的免疫组织化学结果呈阴性。脑桥深部核团和皮质区域。还有一些细胞质内含物和对 1C2 抗体的微弱免疫反应性，该抗体可识别多聚谷氨酰胺重复扩增。在 1 名患者的多个大脑区域中也观察到 Tau（MAPT；157140）病理学。α-突触核蛋白（SNCA; 163890）和 TDP43（605078）的免疫组织化学结果呈阴性。

帕尔瓦多等人（2020）报道了一名 65 岁土耳其女性，经基因分析证实患有 SCA48。她 51 岁时出现了一种缓慢进展的额叶执行障碍综合征，伴有明显的注意力缺陷和认知能力下降。后来她出现步态共济失调、构音障碍、尿失禁、帕金森病、运动迟缓、反射亢进、肌张力障碍和舞蹈病。她的神经精神状况恶化，表现出妄想、攻击性、冷漠、麻木不仁和缺乏自知力。脑成像显示大脑和小脑萎缩，特别是小脑蚓部后部。弥散张量成像（DTI）显示小脑和额叶之间严重脱节，并且小脑齿状核双侧受累，支持小脑认知情感综合征（CCAS）的临床诊断。家族史显示，她已故的母亲和姨妈也受到类似的影响。

拉威尔等人（2021）报道了来自 5 个无关法国家庭（家庭 3-7）的 9 名 SCA48 患者。症状出现的平均年龄为 49 岁；患者出现步态共济失调（5 名患者）、认知功能障碍（3 名患者）和肌阵挛（1 名患者）。在病程中，所有患者均出现共济失调，其中 8 例出现认知能力下降，常伴有精神症状，如攻击性、抑郁、额叶征和沉默症。其他可变特征包括吞咽困难、尿失禁、眼球震颤、肌张力障碍、舞蹈症和反射亢进。脑成像显示小脑萎缩。2 名患者进行的 FDG-PET 扫描显示代谢低下，3 名患者进行的 DAT 扫描显示多巴胺能障碍。

▼ 遗传

Genis等报道的SCA48在家族中的遗传模式（2018）与常染色体显性遗传一致。

Mol 等人报道的 SCA48 在家族中的遗传模式（2020）与常染色体显性遗传一致。然而，1 名突变携带者和 1 名专性携带者在 75 岁和 64 岁时未受影响，表明外显率不完全或表达性可变。

▼ 分子遗传学

Genis 等人发现，来自西班牙加泰罗尼亚的一个多代家庭的 9 名成员患有 SCA48（2018）鉴定了 STUB1 基因中的杂合移码突变（c.823_824delCT; 607207.0010）。该突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序和连锁分析证实，与家族中的疾病分离。它在 ExAC 数据库中的发现频率较低（0.0000081）。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

De Michele 等人在意大利南部 2 个受 SCA48 影响的多代大家庭的成员中（2019）鉴定了 STUB1 基因中的杂合错义突变（G33S, 607207.0011 和 P228S, 607207.0012）。这些突变是通过全外显子组测序或靶向多基因测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。这两者都不存在于 gnomAD 数据库中。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究。

Lieto 等人在来自 8 个不相关家庭的 11 名意大利 SCA48 患者中进行了研究（2020）鉴定了 STUB1 基因中的 8 个不同的杂合突变（参见，例如 607207.0010；607207.0015-607207.0016）。有 3 个错义、1 个无义和 4 个移码突变。这些突变是通过下一代测序（包括全外显子组测序和使用基因组的靶向测序）发现的，与该疾病在 3 个家庭（家庭 A、B 和 C）中分离，受影响的家庭成员可用于研究。D、F、G、H 家族的先证者有散发性疾病。E 家庭中的先证者有一位受影响的母亲，但她已故，没有可用于分析的遗传物质。没有进行突变的功能研究，但所有突变都影响了蛋白质的高度保守残基或功能域，特别是 TRP 和 U框域。这些患者是从 235 名患有成人发病常染色体显性家族性小脑共济失调（17 个家族）或散发性疾病（218 名患者）的意大利患者中确定的。235 名患者中有 8 名（3.4%）发现了 STUB1 突变，考虑到家族病例（17 名患者中有 4 名），这一比例上升至 23.5%。

在 SCA48 的一个大型荷兰亲属的受影响成员中，Mol 等人（2020）在 STUB1 基因中发现了一个杂合移码突变（c.731_732delGC），该突变与家族中的疾病分离，并且在公共数据库中不存在。然而，1 名突变携带者和 1 名专性携带者在 75 岁和 64 岁时未受影响，表明外显率不完全或表达性可变。尚未对该变体进行功能研究，但预计会导致高度保守的 U 框（Cys244TyrfsTer24）过早截短。这种突变是否导致无义介导的 mRNA 衰变和功能丧失或产生可能具有显性失活效应的截短蛋白尚无法确定。摩尔等人。

Palvadeau 等人对一名患有 SCA48 的 65 岁土耳其女性进行了研究（2020）使用全外显子组测序鉴定了 STUB1 基因（607207.0010）中的杂合移码突变。桑格测序证实了该突变；没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

Ravel 等人在 5 个法国家庭（家庭 3-7）的 9 名受影响成员中发现了 SCA48（2021）发现了 STUB1 基因中的杂合错义突变。这些突变是通过下一代靶向测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。突变发生在整个基因中，并且常常影响功能域；没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究。