介导复合体亚基 12 样； MED12L

没有相反的配对重复；NOPAR
KIAA1635

HGNC 批准的基因符号：MED12L

细胞遗传学位置：3q25.1 基因组坐标（GRCh38）：3:151,085,663-151,436,652（来自 NCBI）

▼ 描述

MED12L 基因编码多蛋白“介体复合物”中激酶分子的一个亚基，该亚基与 RNA 聚合酶 II 相关并参与翻译起始（Nizon 等人的总结，2019）。

▼ 克隆和表达

Nagase 等人通过对从大小分级的胎儿脑 cDNA 文库中获得的克隆进行测序，（2000）克隆了 MED12L，他们将其命名为 KIAA1635。推导的 1,435 个氨基酸蛋白与 TRAP230（MED12; 300188）具有 57% 的同一性。RT-PCR ELISA 检测到成人大脑和睾丸以及胎儿肝脏和大脑中中等程度的 MED12L 表达。在成人肾脏和卵巢中表达较低，在所有其他检查组织中几乎没有表达。在所有检查的成人大脑区域和脊髓中均检测到中等表达。

Joensuu 等人通过搜索 3 号染色体 USH3（276902）关键区域中的基因，然后对胎盘和视网膜 cDNA 文库进行 RT-PCR 和 RACE，（2001）克隆了 MED12L 的 2 个剪接变体，他们将其称为 NOPAR。推导的 721 个和 756 个氨基酸蛋白与 TRAP230 的 N 末端有 61% 的同一性。Northern印迹分析检测到广泛的NOPAR表达，RT-PCR检测到视网膜中的NOPAR。

▼ 基因结构

Joensuu 等人（2001）确定 MED12L 基因至少包含 10 个外显子。

▼

使用辐射混合分析进行绘图，Nagase 等人（2000）将 MED12L 基因对应到 3 号染色体。通过基因组序列分析，Joensuu 等人（2001）将 MED12L 基因定位到染色体 3q21-q25。

▼ 分子遗传学

Nizon 等人在 7 名无关的 Nizon-Isidor 综合征（NIZIDS; 618872）患者中进行了研究（2019）鉴定了涉及 MED12L 基因的杂合缺失/重复或点突变（参见例如 611318.0001-611318.0003）。这些患者是通过使用遗传信息的国际合作努力确定的，包括 GeneMatcher 和 Decipher 项目的协助。通过阵列 CGH、全外显子组测序或基因组测序发现的突变在 4 名可用于分析父母 DNA 的患者中从头发生。公共数据库中没有任何内容，包括 gnomAD。三名患者携带缺失或重复：患者 1 携带 460 kb 的重复，影响蛋白质的末端部分，患者 2 携带 291 kb 的缺失，也影响蛋白质的末端部分，患者 3 携带 147 kb 的基因内重复。尼松等人（2019）指出 MED12L 基因与其他 6 个基因重叠，包括 5 个编码嘌呤能受体的基因（P2RY12, 600515；P2RY13, 606380；P2RY14, 610116；GPR171；和 GPR87, 606379），以及 1 个编码免疫受体的基因（IGSF10；617351）。球蛋白参与早期神经元迁移的控制。目前尚不清楚缺失/重复如何或是否影响这些基因的表达。其余 4 名患者携带移码、无义突变或剪接位点突变；没有对这些变异进行功能研究，也没有对患者细胞进行研究，但预计这些突变会导致无义介导的 mRNA 衰减。对患者 1 和患者 2 的成纤维细胞进行的体外研究表明，与对照组相比，紫外线照射后 RNA 合成减少，提示存在转录缺陷。这些发现与功能丧失点突变相结合，表明单倍体不足是致病机制。

▼ 等位基因变异体（3 个选定示例）：.

0001 NIZON-ISIDOR 综合征
MED12L、1-BP DUP、NT1747
在一名患有 Nizon-Isidor 综合征（NIZIDS；618872）的 5 岁男孩（患者 5）中，Nizon 等人（2019）在 MED12L 基因中发现了一个从头杂合的 1-bp 重复（c.1747dup, NM_053002.5），预计会导致移码和提前终止（Ser583PhefsTer8）。该突变是通过外显子组测序发现的，但在包括 gnomAD 在内的公共数据库中并不存在。尽管尚未进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但预计该突变会导致无义介导的 mRNA 衰减和单倍体不足。

.0002 NIZON-ISIDOR 综合征
MED12L，c.4374-1G-A
对于一名患有 Nizon-Isidor 综合征（NIZIDS；618872）的 8 岁女孩（患者 6），Nizon 等人（2019）鉴定了 MED12L 基因中的杂合 G 到 A 转换（c.4374-1G-A, NM_053002.5），预计会导致剪接位点改变。该患者是收养的，因此无法确定遗传模式。该突变是通过外显子组测序发现的，但在包括 gnomAD 在内的公共数据库中并不存在。尽管尚未进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但预计该突变会导致无义介导的 mRNA 衰减和单倍体不足。

.0003 NIZON-ISIDOR 综合征
MED12L，c.4686-1G-A
在一名患有 Nizon-Isidor 综合征（NIZIDS；618872）的 3 岁 10 个月大女孩（患者 7）中，Nizon 等人（2019）在 MED12L 基因中鉴定出从头杂合的 G 到 A 转变（c.4686-1G-A），预计会导致剪接位点改变。该突变是通过外显子组测序发现的，但在包括 gnomAD 在内的公共数据库中并不存在。尽管尚未进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但预计该突变会导致无义介导的 mRNA 衰减和单倍体不足。