转化生长因子-β诱导因子； TGIF
- TGFB 诱导因子
- TG 相互作用因子
HGNC 批准的基因符号：TGIF1
细胞遗传学位置：18p11.31 基因组坐标（GRCh38）：18:3,412,008-3,459,977（来自 NCBI）
▼ 说明
TGIF属于进化上保守的非典型同源域蛋白家族，在类视黄醇和转化生长因子（参见 TGFB，190180）信号通路中充当转录阻遏物和辅阻遏物（Shen 和 Walsh，2005）。
▼ 克隆与表达
视黄酸受体（参见180220）和类视黄醇 X 受体（参见180245）响应于类视黄醇而与特定的顺式作用类视黄醇响应启动子元件结合。Bertolino 等人通过筛选人胚胎肝脏 cDNA 表达文库来鉴定与来自大鼠细胞视黄醇结合蛋白 II (RBP2; 180280 ) 启动子的类视黄醇 X 受体反应元件 (RXRE) 特异性相互作用的因子(1995)恢复了编码TGIF 的cDNA 。Northern 印迹分析表明，TGIF在多种组织中以 2 kb 转录物的形式表达。预测的 272 个氨基酸的TGIF蛋白属于含有同源结构域的 TALE（“三氨基酸环延伸”）家族。
TGIF基因在小鼠早期大脑发育过程中表达（Bertolino 等，1996）。Shen 和 Walsh (2005)发现Tgif在胚胎第 10.5 天 (E) 的小鼠心室神经上皮中普遍表达。Tgif在 E12.5 时在发育中的大脑皮层中显示出从内侧到外侧的梯度，并且表达在 E14.5 时迅速下降。
Hamid 等人通过 EST 数据库分析和 RT-PCR (2008)鉴定了人类TGIF的 12 个剪接变体。所有变体均包含外显子 10 的 3-prime 末端和全部外显子 11，预计它们编码 252 至 401 个氨基酸的蛋白质。实时PCR检测到成人肺中TGIF表达最高，其次是胎儿肝脏、成人胸腺、胎儿大脑、成人骨髓和成人大脑。TGIF也在人类造血细胞系中表达，其中在分化程度最高的细胞系AML-193中表达最高。使用外显子特异性引物表明，除了常见外显子之外，还包含外显子 6 的变体 4 在检查的所有组织和细胞系（包括原代造血干细胞）中占主导地位。其他TGIF转录本显示出不同的表达。
▼ 基因结构
格里普等人(2000)发现TGIF基因包含4个外显子，其中最后3个包含编码信息。
哈米德等人(2008)确定 TGIF1 基因包含 11 个外显子，跨度为 47.7 kb。前 9 个外显子是交替剪接的，只有外显子 11 和外显子 10 的 3-prime 部分是所有剪接变体所共有的。哈米德等人(2008)鉴定了多个 SP1 ( 189906 ) 结合位点和外显子 6 上游的 CpG 岛，该岛包含在主要剪接变体变体 4 中。该区域在报告基因检测中具有转录活性。
▼ 测绘
Gripp 等人通过 FISH 分析(2000)证明TGIF基因位于 18 号染色体上的 HPE4 最小关键区域内。
哈米德等人(2008)指出 TGIF1 基因定位于染色体 18p11.2。
▼ 基因功能
贝尔托利诺等人(1995)发现TGIF可以通过干扰 Rbp2-RXRE 来阻止视黄醇 X 受体发挥转录激活剂的作用。典型的TGIF结合位点包含 TGTCA 核心序列，位于直接重复的 AGGTCA 半位点的 5 个引物处，可被含锌指的核受体识别。该结合位点在多个 RBP2-RXRE 样响应元件中是保守的。
沃顿等人(1999)将同源结构域蛋白TGIF鉴定为 SMAD2 (MADH2; 601366 ) 结合蛋白和转录抑制蛋白。转化生长因子-β（TGFB；参见190180）激活的 SMAD 复合物可以将TGIF和组蛋白脱乙酰酶（HDAC；参见601241）募集至 SMAD 靶启动子，从而抑制转录。因此，进入细胞核后，SMAD2/SMAD4 (MADH4；600993 )复合物可以与共激活子相互作用，形成转录激活复合物，或者与TGIF和HDAC相互作用，形成转录阻遏复合物。这 2 种互斥复合物中 1 种的形成取决于细胞内 SMAD 辅阻遏物和共激活物的相对水平。
TGIF编码一种转录因子，该转录因子竞争性抑制视黄酸受体与类视黄醇反应性启动子的结合。因此，TGIF水平降低可能导致视黄酸受体结合增强，表明视黄酸水平升高。产前接触视黄酸与动物模型中的前脑无裂畸形（HPE；参见236100 ）样畸形有关（ Sulik 等，1995）。此外，高剂量的视黄酸下调鸡颅面原基中的Sonic Hedgehog (SHH； 600725 ) 表达。因此，TGIF减少可能导致 SHH 表达减少，这可能会加剧 SHH 基因等位基因活性降低或无活性的影响。南尼等人(1999)报道称，只有 10% 携带TGIF缺失的患者表现出 HPE。因此，母体视黄酸水平或另一种蛋白质活性的改变可能会改变TGIF的作用。
Shen 和 Walsh (2005)在小鼠体内发现 Shh 和Tgif之间没有直接相互作用。
Seo 等人使用几种哺乳动物细胞系(2006)研究了Tgif在 Tgfb 信号传导中的作用。他们确定Tgif与 c-Jun ( 165160 ) 相互作用，这种相互作用导致 Pml ( 102578 ) 被隔离到细胞核中，并阻止 Pml 和 Sara (MADHIP; 603755 )之间功能复合物的形成。Pml 的隔离进一步阻止了 Smad2 磷酸化，导致 Tgfb 信号传导的负调节。
Kongal 和 Waskiewicz (2008)表明，Tgif是斑马鱼后脑视黄酸靶基因启动所必需的，并且参与后脑模式形成。Tgif缺失会因下游 Cyp26a1 ( 602239 ) 表达减少而导致前脑缺陷。斑马鱼或人TGIF的过度表达会诱导 Cyp26a1 异位表达到其正常结构域之后。
▼ 分子遗传学
前脑无裂畸形4
Gripp 等人通过对 268 个 HPE 患者样本中的TGIF基因 进行突变筛查（参见 HPE4, 142946） (1998)和Gripp 等人(2000)鉴定出 4 个错义突变，这些突变在 100 个对照中不存在。其中一种突变是在家族性 HPE 中发现的，另外 3 种突变是在临床散发病例中发现的。这些突变影响了TGIF的转录抑制结构域、DNA 结合结构域或与 SMAD2（NODAL 信号通路中的效应子）相互作用的结构域。其中一些突变导致TGIF功能丧失。格里普等人(2000)得出结论，TGIF将 NODAL 信号通路与人类前脑的分叉和腹侧中线结构的建立联系起来。
Nanni 等人在 2 个患有前脑无裂畸形的家庭中受影响的成员中(1999)鉴定了TGIF基因的突变与 SHH 基因的突变相关；由于 SHH 基因 ( 600725 ) 突变而导致的前脑无裂畸形被称为前脑无裂畸形-3 (HPE3; 142945 )。南尼等人(1999)提出前脑无裂畸形的家族内变异可能是由于 2 个或更多不相关基因（例如 SHH 和TGIF）的协作所致。
阿吉莱拉等人(2003)对 127 名 HPE 先证者的TGIF基因进行了测序。在表现出广泛疾病严重程度的 2 个家族中，他们发现了一种新的 gln107-to-leu 突变（Q107L；602630.0006），并且他们称这是在TGIF基因中发现的第一个无义突变，tyr59 到 ter（Y59X；602630.0005）。
Granadillo 等人在一名因 SMAD2 基因突变 (E159X; 601366.0007 ) 而患有复杂先天性心脏缺陷 (CHTD8; 619657 ) 的 2 岁女孩（患者 1）中发现了单中切牙(2018)分析了一组前脑无裂畸形相关基因，并鉴定了之前报道的 TGIF1 中的 Q107L 突变。
关联待确认
林等人(2003)研究了中国高度近视患者的TGIF编码外显子突变。在单变量分析中，患者和对照受试者之间有 6 个 SNP 显示出显着差异（p 小于 0.05）。只有 657T-G 在逻辑回归模型中显示出统计显着性（比值比 0.133；95% CI 0.036-0.488；P = 0.002）。因此，TGIF可能是高度近视的候选基因。
▼ 动物模型
Shen 和 Walsh (2005)发现具有混合遗传背景的Tgif -/- 小鼠以近似孟德尔比例出生，并且与其野生型同窝小鼠没有区别。他们表现出正常的生长、行为和生育能力。大脑的大小和重量正常，所有主要大脑结构均正常。其他主要器官的组织学分析未显示明显的病理变化。Tgif -/- 胚胎对视黄酸诱导的致畸作用表现出未改变的易感性。Shen 和 Walsh (2005)得出结论，小鼠体内可能存在功能性Tgif冗余，这可能是由 Tgif2 提供的 ( 607294 )。
塔特奥西安等人(2013)在 C57BL/6J 遗传背景下开发了 Tgif1 突变小鼠。Tgif1 -/- 幼仔是在断奶时以低于孟德尔比例获得的，存活下来的幼仔比野生型同窝幼仔体形更小，脸也更短。Tgif1 -/- 小鼠出现听力缺陷，惊吓反应减少，听觉诱发脑干反应阈值升高，但耳蜗、柯蒂氏器或螺旋神经节神经元未出现明显异常。到 21 天时，Tgif1 -/- 小鼠表现出中耳炎，到 2 个月时，炎症已发展为伴有渗出的慢性炎症，伴有耳液中细胞因子升高并抑制 TGF-β 信号传导。怀孕的 Tgif1 -/- 女性表现出胎盘缺陷的证据。
▼ 等位基因变异体（ 6 选例）：
.0001 前脑无裂 4
TGIF , SER28CYS
Gripp 等人在一名前脑无裂畸形 4 型（HPE4；142946）患者中(2000)鉴定了TGIF基因第 83 位核苷酸处的 C-G 颠换，导致紧邻同源结构域之前的 Ser28-Cys 取代。该取代发生在具有转录抑制活性的TGIF区域。患者患有距距过远、先天性鼻梨状孔狭窄、单中切牙、胼胝体发育不全、小头畸形和发育迟缓。患者的父亲和祖父患有眼距过远（前脑无裂畸形的微征），并携带该突变。
.0002 前脑无裂 4
TGIF , PRO63ARG
Gripp 等人在一名前脑无裂畸形 4 型（HPE4；142946）患者中(2000)在TGIF基因的核苷酸 188 处发现了 C 到 G 的颠换，导致 pro63 到 arg 的取代。取代发生在TGIF同源域的 α 螺旋 1 和 2 之间的连接子中。该患者患有前脑叶无裂畸形、双侧唇裂、中枢性尿崩症和智力低下，推测为散发病例。
.0003 前脑无裂 4
TGIF , THR151ALA
Gripp 等人在一名前脑无裂畸形 4 型（HPE4；142946）患者中(2000)在TGIF基因的核苷酸 451 处发现了 A 到 G 的转变，导致 thr151 到 ala 的取代。该突变发生在编码结合 SMAD2 ( 601366 ) 和 HDAC 的结构域的区域（参见 HDAC1； 601241）。该患者患有半叶前脑无裂畸形、严重小头畸形、眼距低下、面中部发育不全和中线裂。母亲没有携带突变，父亲也无法进行分析。表型正常的母亲和她受影响的女儿都是 SHH 基因 ( 600725.0013 ) 第三外显子 9 bp 缺失的杂合携带者。
.0004 前脑无裂 4
TGIF , SER162PHE
Gripp 等人在一名前脑无裂畸形 4 型（HPE4；142946）患者中(2000)在核苷酸 485 处发现了 C 到 T 的转变，导致了 ser162 到 phe 的取代。该突变发生在编码结合 SMAD2 ( 601366 ) 和 HDAC 的结构域的区域（参见 HDAC1； 601241）。患者出现蝶骨和筛骨脑膨出、胼胝体发育不全、距离过远和中线裂。据报道，他正常的父亲也携带这种突变。
.0005 前脑无裂 4
TGIF , TYR59TER
在患有前脑无裂畸形 4（HPE4； 142946）的女性胎儿中，她的父亲Aguillella 等人(2003)鉴定了由TGIF基因同源域中的 488C-G 颠换引起的 tyr59-to-ter (Y59X) 突变。胎儿患有半叶前脑无裂畸形，伴有小头畸形、扁平脸、眼距短、头头畸形和头颅畸形。因此，她呈现出典型的前脑无裂畸形，没有任何内脏畸形。父亲患有轻度眼距低下、唇裂，无智力障碍。
.0006 前脑无裂 4
TGIF , GLN107LEU
阿吉莱拉等人(2003)在TGIF基因的 HDAC 相互作用域的 N 末端发现了 A-T 颠换（gln107-to-leu；Q107L），导致 gln107-to-leu (Q107L) 取代， 35 岁女性，患有非典型前脑无裂畸形 4（HPE4；142946），伴有小头畸形、唇裂和腭裂以及轻度智力低下。她有一个女儿，18 个月大时就死于前脑无裂畸形。
Granadillo 等人在一名 2 岁单中切牙女孩（患者 1）中进行了研究(2018)分析了一组前脑无裂畸形相关基因，并鉴定了之前报道的 TGIF1 中的 Q107L 突变。由于 SMAD2 基因突变 (E159X; 601366.0007 ) ，先证者还患有复杂的先天性心脏缺陷 (CHTD8 ; 619657 )。
