溶质载体家族35，成员C1； SLC35C1

GDP-岩藻糖转运蛋白 1

HGNC 批准的基因符号：SLC35C1

细胞遗传学位置：11p11.2 基因组坐标（GRCh38）：11:45,804,071-45,813,015（来自 NCBI）

▼ 描述

SLC35C1 基因编码位于高尔基体中的 GDP-岩藻糖跨膜转运蛋白（FucT1）（Luhn et al., 2001; Lubke et al., 2001）。

▼ 克隆与表达

先天性糖基化 IIc 型疾病（CDG IIc、CDG2C；266265），也称为白细胞粘附缺陷 II（LAD2），其特征是缺乏岩藻糖基化糖缀合物，包括选择素配体，如选择素 P（SELP；600738），导致免疫缺陷和严重的智力和生长迟缓。对培养细胞的研究表明，GDP-岩藻糖向 LAD2 细胞分离的高尔基体囊泡的转运减少。为了鉴定 LAD2 中突变的基因，Luhn 等人（2001）从秀丽隐杆线虫中克隆了 12 个 cDNA，编码与已知核苷酸糖转运蛋白同源的多跨跨膜蛋白，并将它们转染到 LAD2 患者的成纤维细胞中。其中一个克隆高效地重建了岩藻糖基化糖复合物的表达，并使其能够鉴定出与秀丽隐杆线虫 cDNA 具有 55% 同一性的人类同源物，这也指导了岩藻糖基化糖复合物的重新表达。人类和酵母蛋白都定位于高尔基体。

Lubke 等人在补充论文中。Luhn 等人（2001）使用岩藻糖特异性凝集素（参见 601879）染色程序来检测岩藻糖基化糖蛋白，并使用肝脏逆转录病毒 cDNA 文库来分离补充 Luhn 等人研究的 CDG2C 同一患者成纤维细胞中岩藻糖基化缺陷的 cDNA（2001）。推导的 364 个氨基酸的蛋白质有 10 个跨膜结构域。Northern 印迹分析检测到多种 mRNA 种类，范围从 1.3 kb 到 6.4 kb，在所有检查的组织中以不同的量和模式表达。横纹肌和肝脏中的表达最高，主要为 3.4-kb 物种。

▼ 测绘

国际辐射混合定位联盟将 SLC35C1 基因定位到 11 号染色体（stSG3409）。

▼ 分子遗传学

Luhn 等人在土耳其 CDG2C 患者成纤维细胞的 cDNA 中（2001）鉴定了 SLC35C1 基因中的纯合突变（R147C; 605881.0001），Lubke 等人在随附的论文中证实了这一点（2001）。卢布克等人（2001）在来自以色列无关阿拉伯家庭的另外 2 名 LAD2 患者中发现了 SLC35C1 基因的另一个纯合突变（T308R; 605881.0002）。2 个致病性取代位于高度保守的跨膜结构域，具有异常高的亲水性，表明这些残基在 GDP-岩藻糖门控中的作用。补充岩藻糖导致了 R147C 突变纯合子患者的临床显着改善和低岩藻糖基化的纠正，而对于 T308R 突变纯合子患者则没有任何益处。

▼ 动物模型

Ishikawa 等人（2005）发现，Gfr（人类 SLC35C1 同源物）缺陷的果蝇表现出 Notch（参见 190198）信号传导缺陷，表明 SLC35C1 对于 Notch 的岩藻糖修饰至关重要。

海尔布施等人（2007）发现 Slc35c1 +/- 小鼠发育正常并且具有生育能力。Slc35c1 -/- 小鼠没有表现出明显的形态异常，但在出生后的最初几天内，它们的生长和体重增加严重迟缓，大约三分之二的小鼠在断奶前死亡。幸存的 Slc35c1 -/- 小鼠的皮毛有褶边且姿势弯曲。这些幸存的小鼠中约有一半具有生育能力，但所有怀孕的雌性小鼠都流产或产下的幼崽很少，并且无法抚养幼崽。血细胞计数显示明显的白细胞增多，这主要是由中性粒细胞增加 5 倍引起的。周围淋巴结的组织学检查显示明显的细胞减少，初级滤泡发育不良甚至不存在。成年 Slc35c1 -/- 小鼠的肺部显示肺泡扩张和肺泡壁薄。凝集素结合研究表明，Slc35c1 -/- 小鼠的组织和分离细胞中岩藻糖基化糖缀合物大幅减少。对不同器官的细胞进行岩藻糖处理导致糖蛋白岩藻糖基化状态部分正常化，表明存在另一种 GDP-岩藻糖转运机制。体外和体内白细胞粘附和滚动测定显示选择素 P（SELP; 173610）、E（SELE; 131210）和 L（SELL; 153240）配体功能严重受损。

雅库本尼亚等人（2008）发现 Slc35c1 -/- 小鼠中提睾肌微静脉中的白细胞滚动和粘附、中性粒细胞向发炎腹膜的迁移以及淋巴细胞归巢至淋巴结均大大减少。相反，淋巴细胞转移至脾白髓正常。因此，淋巴结的体液免疫反应有缺陷，而脾脏则不然。雅库本尼亚等人（2008）表明，SLC35C1 孤立的淋巴细胞归巢到脾脏部分补偿了淋巴结可及性的缺乏，并解释了为什么 LAD II 患者的适应性免疫反应显得正常。

▼ 等位基因变异体（4 个选定示例）：

.0001 先天性糖基化障碍，IIc 型
SLC35C1、ARG147CYS
来自 IIc 型先天性糖基化障碍患者的成纤维细胞（CDG2C；266265）的 cDNA，Luhn 等人（2001）和 Lubke 等人（2001）孤立鉴定了 SLC35C1 基因中的纯合 439C-T 转换，导致保守的第四跨膜区中的 arg147 到 cys（R147C）取代。这种突变蛋白在 CDG2C 患者的细胞中过度表达并不能挽救岩藻糖基化，这表明点突变影响了该蛋白的活性。

.0002 先天性糖基化障碍，IIc型
SLC35C1、THR308ARG
Lubke 等人发现，来自以色列无关阿拉伯家庭的 2 名患有先天性糖基化障碍 IIc 型（CDG2C; 266265）的个体比具有 R147C 突变的土耳其患者（605881.0001）表现出更严重的生长缺陷和智力迟钝。（2001）在 SLC35C1 基因中发现了 923C-G 颠换，导致 thr308 到 arg（T308R）的取代。

埃齐奥尼等人（2002）发现之前描述的所有 3 名患有 CDG2C 的阿拉伯-以色列患者（Etzioni 等人，1992；Etzioni 和 Tonetti，2000）都是 T308R 突变纯合子。对患者血统的审查显示，其中 2 名患者的曾祖母是姐妹。所有 3 名患者都居住在约 10 平方英里的同一区域，这表明存在创始人突变。

.0003 先天性糖基化障碍，IIc 型
SLC35C1、GLU31TER
Dauber 等人在 2 位患有先天性 IIc 型糖基化障碍（CDG2C; 266265）的英国兄弟中（2014）鉴定了 SLC35C1 基因中的复合杂合突变：c.91G-T 颠换导致 glu31-to-ter（E31X）取代，以及 3-bp 缺失（c.501_503delCTT; 605881.0004）导致第五个跨膜结构域中苯丙氨酸的丢失。这些突变是通过对 1,077 个候选基因进行靶向测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。患者表现为身材矮小和发育迟缓，但没有白细胞增多或孟买血型。血浆糖蛋白显示岩藻糖基化整体下降，但存在 H 抗原（孟买血型）和 CD15。患者的粒细胞显示减少但并非没有滚动，并且滚动速度比对照组更快。研究结果表明，患者保留了足够的岩藻糖基化活性以防止免疫异常。这些发现扩大了 CDG2C 的表型谱，并表明身材矮小和发育迟缓可能是这种疾病的唯一表现症状。

.0004 先天性糖基化障碍，IIc 型
SLC35C1，3-BP DEL，501CTT
用于讨论 Dauber 在患有 IIc 型先天性糖基化障碍（CDG2C；266265）的 2 名兄弟中以复合杂合状态发现的 SLC35C1 基因（c.501_503delCTT）中的 3-bp 缺失的讨论等人（2014），参见 605881.0003。