III 型戈谢病； GD3
- GD III
- 戈谢病，亚急性神经元病型
- 戈谢病，慢性神经元病型
- 戈谢病，青少年和成人，脑科
此条目中代表的其他实体：
- 包括 IIIA 型戈谢病
- 包括 IIIB 型戈谢病
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▼ 描述
III 型戈谢病（GD3） 是神经病性戈谢病的亚急性形式。与 II 型神经病性戈谢病的急性形式相比，该病发病较晚，进展较慢。
帕特森等人（1993）提出，III型戈谢病有2个表型亚组：IIIA型，其特征是肌阵挛和痴呆，以及IIIB型，其特征是早发的孤立性水平核上性凝视麻痹和侵袭性全身性疾病。另请参见 IIIC 型戈谢病（231005），它与心血管钙化相关。
▼ 临床特征
Herrlin 和 Hillborg（1962） 报告了一个患有青少年戈谢病和神经系统症状的家系。
米勒等人（1973） 描述了 3 名成年同胞患有戈谢病并伴有神经系统表现。特征包括癫痫发作和β-葡萄糖脑苷脂酶活性降低。
德雷伯格等人（1980） 报告了对大量患有一种独特类型戈谢病的患者的临床研究，他们将这种病称为“北博滕型”，因为这种病起源于瑞典最北部的县北博滕省。中位发病年龄为 2.5 岁（范围为 8 个月至 14.5 岁）。最初，受影响的患者智力正常，身材矮小，伴有脾肿大。患者随后出现眼球运动异常，部分患者出现癫痫发作。临床症状和体征的严重程度以及病程不仅在家庭之间而且在同胞之间也存在显着差异。脾切除加速了恶化，尤其是骨骼和中枢神经系统表现。Hakansson（1979） 进行了生化研究。
蒂布林等人（1982） 报道了诺博特尼亚型戈谢病患者出现贫血、白细胞减少和血小板减少。脾切除术导致这些血液学参数的改善。
Erikson 和 Wahlberg（1985） 发现，诺博特尼亚型戈谢病患者在生命的前 10 年表现出水平凝视异常，类似于先天性动眼神经失用症。其他眼部特征包括斜视、白色视网膜浸润和近视。
格罗斯-楚尔等人（1989）报道了两位年龄分别为 6.5 岁和 5.5 岁的姐妹，她们戈谢病的症状是动眼神经失用症。作者指出，戈谢病的动眼神经缺陷通常以无法自主水平凝视而保留垂直眼球运动为特征。
拉贾等人（2007） 报道了 2 名患有戈谢病的兄弟在成年后被诊断出患有严重的帕金森病、认知障碍和情绪障碍。他们是意大利南部血统，疑似有血缘关系。一名兄弟在 49 岁时出现躁郁症症状，几个月后又发展为帕金森症。进一步的研究表明 MRI 和 EEG 异常存在大脑高信号。二哥在 49 岁时出现抑郁症状，并在接下来的几年里恶化。然后他出现了具有肌张力障碍特征的帕金森症。两名患者均患有胆道结石。第一个兄弟有脑膜炎病史，至少有两名可能未受影响的家庭成员患有抑郁症。遗传分析发现两兄弟的 GBA 基因均存在纯合突变（606463.0001）。拉贾等人。
本科等人（2008） 报道了一个不寻常的病例，其中一名 3 岁男孩同时患有 III 型戈谢病（由染色体 1q22 上的 GBA 基因（L444P；606463.0001）纯合突变引起）和 1B 型夏科-玛丽-图斯病（CMT1B；118200），由染色体上的 MPZ 基因（159440）纯合突变引起1q23.3。进一步分析显示，父亲也携带 MPZ 突变并患有 CMT1B，男孩的 1 号染色体具有完全父系二倍体，没有母系 1 号染色体的证据（2008） 指出了该患者的非典型遗传形式以及两种并发孟德尔疾病的独特分子机制。
在对 III 型戈谢病的临床回顾中，Daykin 等人（2021） 指出，这是一种临床异质性疾病，通常根据神经系统表现进行诊断。大多数患者在儿童时期被诊断出来，但也观察到了成人的表现。三种 GD3 亚型包括 GD3A，其特征是发生肌阵挛性癫痫；GD3B，特征为异常眼跳和显着内脏受累；GD3C（231005），其特征为角膜混浊、主动脉钙化和/或脑积水。GD3 的眼科发现包括水平扫视减慢，有时还包括垂直扫视减慢。可以看到由戈谢细胞组成的白色玻璃体混浊，并且与更严重的疾病相关。大多数患者都会出现脑电图异常，包括背景减慢。据报道，认知结果多种多样，从严重受损到高于平均水平。GD3A 通常表现为严重的神经系统表现，包括进行性肌阵挛性癫痫。肺部疾病包括由肺部戈谢细胞浸润引起的间质性肺病。骨骼受累在 GD3B 和 Norrbottnian 亚型中尤为常见，包括骨痛、骨危象和骨质减少等。
临床变异性
尽管 II 型戈谢病患者通常会出现急性神经系统进展，而 III 型戈谢病患者则进展缓慢，但 Goker-Alpan 等人认为，戈谢病 II 型患者的神经系统进展缓慢（2003） 描述了 9 名儿童，其具有发病年龄延迟、神经系统疾病快速进展并伴有难治性癫痫发作和动眼神经异常的中间表型。根据临床表现和通过鉴定所有 18 个等位基因发现的检测到的基因型异质性，Goker-Alpan 等人（2003） 的结论是，神经病性戈谢病更可能是从严重的围产期病例到轻度涉及动眼神经问题的表型的连续体。
菲洛卡莫等人（2005） 报道了一名 25 个月大的女孩患有非典型神经病性戈谢病。神经系统特征包括痉挛伴颈部持续后屈、会聚性斜视、动眼神经失用和异常 MRI 变化。遗传分析确定了包含 2 个 GBA 顺式突变（H255Q 和 D409H；参见 606463.0047）的复杂等位基因的纯合性。
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Dahl 等人对 10 个患有诺博特尼亚型戈谢病的瑞典家庭进行了绘图（1988） 发现与 GBA 基因中的 MspI 多态性存在关联。结果表明，这种突变在瑞典人群中只发生过一次。
▼ 临床管理
Svennerholm 等人（1991） 描述了骨髓移植对 III 型戈谢病的有益作用。
埃里克森等人（1995） 报道，在接受治疗 13 至 29 个月的所有 8 名患者中，使用靶向巨噬细胞的葡萄糖神经酰胺酶输注治疗可减少肝脾肿大，使血液学参数正常化，并防止神经系统恶化的进展。
赖斯等人（1996） 报道了一名患有 III 型戈谢病的 5 岁患者，自 2.5 岁起每两周接受酶替代疗法（ERT） 60 U/kg 的治疗，并没有表现出神经系统受累的进展。另外两名 III 型患者分别从 14 岁和 41 岁开始接受相同剂量的治疗，没有表现出可测量的神经系统变化。
韦洛迪等人（2001） 报道了欧洲关于神经病性戈谢病治疗的共识。他们推荐使用靶向巨噬细胞的重组人葡萄糖脑苷酶进行 ERT，并发现它可以改善非神经病性和神经病性戈谢病的全身参与，从而提高生活质量。还有证据表明，ERT 可逆转、稳定或减缓某些患者神经系统受累的进展。对于患有急性神经病的患者，ERT 对逐渐下坡的过程几乎没有影响。
希夫曼等人（2008） 报道了 miglustat 的随机对照研究结果，miglustat 是一种抑制葡萄糖神经酰胺合酶（UGCG; 602874） 的底物减少疗法，对 30 名 III 型戈谢病成人患者进行。在 24 个月的研究期间，29 名患者接受了酶替代疗法。接受米格司他治疗的患者与未接受米格司他治疗的患者之间，垂直扫视眼运动速度或其他神经或神经心理学评估没有显着差异。两个治疗组的器官体积和血液学参数保持稳定。然而，与单独接受酶替代治疗的患者相比，接受 miglustat 的患者显示肺功能有所改善，壳三糖苷酶（600031） 水平降低。希夫曼等人。
在一项临床审查中，Daykin 等人（2021） 指出，由于 ERT 不能穿过血脑屏障，因此它可以有效治疗 GD3 的许多内脏症状，但它不能解决神经病理性表现。他们进一步指出，内脏和血液学表现的改善提高了生活质量和寿命。
▼ 分子遗传学
Dahl 等人（1990） 表明诺尔博特尼亚型戈谢病是由 GBA 基因中 leu444-to-pro（L444P; 606463.0001） 突变的纯合性引起的。
科普里维察等人（2000） 发现 L444P 纯合性与 III 型戈谢病相关。
帕克等人（2003） 研究了 16 名 III 型戈谢病患者，他们属于罕见的进行性肌阵挛性癫痫（IIIA） 患者亚组。发现了 14 种不同的基因型，但有几个共享的等位基因，包括 V394L（606463.0005）、G377S（606463.0040） 和 N188S（606463.0026）。这些基因型与大多数 III 型患者中发现的基因型不同，这些患者中的一些共享等位基因以前曾与非神经病性戈谢病相关。西方研究表明，患者缺乏经过加工的 56-kD 酶亚型，通常表明存在神经病性疾病。尽管基因型谱与其他戈谢 III 型疾病不同，Park 等人。
▼ 群体遗传学
患有诺尔博特尼亚型戈谢病的瑞典家庭分布在两个地理上不同的群体中。达尔等人（1990, 1993） 证明这两个簇都是由相同的 GBA 突变（L444P） 引起的。突变分析与 19 个当代索引家族的谱系重建相结合。每个簇都可以追溯到一对祖先夫妇，但不知道他们之间是否有亲属关系。然而，分子研究被认为与 16 世纪或之前抵达瑞典北部的单一创始人是一致的。已发表的两个谱系之间存在单一联系：一个集群中受影响个体的母亲来自另一个分离株。
▼ 动物模型
孙等人（2010） 将皂苷 C（PSAP; 176801） 缺陷型小鼠（C -/-） 与点突变 GCase（V394L/V394L）（606463.0005） 小鼠回交。所得小鼠（4L;C） 在 30 天时开始表现出中枢神经系统异常，并在 48 天时因神经缺陷而死亡。脑干、脊髓和小脑白质中轴突变性明显，伴随着小胶质细胞对脑干、皮质和丘脑的浸润增加以及星形胶质细胞的激活。电子显微镜显示神经元突起和退化细胞中的包涵体。p62（SQSTM1; 601530） 和 Lamp2（309060） 的积累在大脑中很明显，表明自噬体/溶酶体功能受损。该表型不同于 V394L/V394L 或单独的 C -/-。相对于V394L/V394L小鼠，4L;C 小鼠的 GCase 蛋白和活性降低。在 4L;C 大脑中发现葡萄糖基鞘氨醇（GS） 显着增加，葡萄糖神经酰胺（GC） 中度升高。内脏组织GS和GC增加，但未发现储存细胞。4L;C 小鼠厚海马切片中的神经元细胞的长期增强作用显着减弱，这可能是由于底物积累所致。4L;C 小鼠模仿戈谢病某些 3 型（亚急性神经病性）变体的中枢神经系统表型和生物化学。4L;C 小鼠厚海马切片中的神经元细胞的长期增强作用显着减弱，这可能是由于底物积累所致。4L;C 小鼠模仿戈谢病某些 3 型（亚急性神经病性）变体的中枢神经系统表型和生物化学。4L;C 小鼠厚海马切片中的神经元细胞的长期增强作用显着减弱，这可能是由于底物积累所致。4L;C* 小鼠模仿戈谢病某些 3 型（亚急性神经病性）变体的中枢神经系统表型和生物化学。
▼ 另请参见：
布洛姆和埃里克森（1983）；乔等人（1978）；哈坎森等人（1980）；何等人（1972）；霍特伯格（1978）；拉佩波特和吉恩斯（1984）；斯文纳霍姆等人（1980）
