赖氨酸脱甲基酶4B； KDM4B

赖氨酸特异性脱甲基酶 4B
Jumonji 结构域蛋白 2B；JMJD2B
KIAA0876

HGNC 批准的基因符号：KDM4B

细胞遗传学定位：19p13.3 基因组坐标（GRCh38）：19:4,969,086-5,153,602（来自 NCBI）

▼ 描述

KDM4B 通过使组蛋白 3（H3；参见 602810）三甲基化和二甲基化 lys9（分别为 H3K9me3 和 H3K9me2）去甲基化、松弛染色质结构并允许转录因子进入来从表观遗传学角度调节基因表达（Yang 等人，2010）。

▼ 克隆和表达

通过对从尺寸分级的人脑 cDNA 文库中获得的克隆进行测序，Nagase 等人（1998）克隆了 JMJD2B，他们将其命名为 KIAA0876。该转录物在其 3-prime UTR 中包含一个 Alu 元件，并且推导的 819 个氨基酸蛋白与 peregrin（BRPF2; 602410）的 432 个氨基酸具有较弱的同一性。RT-PCR 分析在所有检查的组织中检测到 JMJD2B 高表达。

通过搜索与 JMJD1C（604503）相似的序列，Katoh 和 Katoh（2004）鉴定了几个 JMJD2 家族基因，包括 JMJD2B。JMJD2B 编码推导的 1,096 个氨基酸的蛋白质。与 JMJD2A（609764）和 JMJD2C（605469）一样，JMJD2B 包含一个 JmjN 结构域、一个 JmjC 结构域、一个 JD2H 结构域、2 个 TUDOR 结构域以及与第二个 TUDOR 结构域的 C 端部分重叠的二分核定位信号。JmjN 是转录因子 Jumonji 家族中的一个小结构域（参见 601594）。JmjC 是一个推定的酶结构域。JD2H 是包含 2 个 cys-his 簇的区域，与 PHD 结构域具有弱相似性。

▼ 基因功能

杨等人（2010）发现氧稳态的主要调节因子 HIF1-α（HIF1A; 603348）上调 JMJD2B 表达。JMJD2B 的过度表达消除了缺氧诱导基因启动子上的整体 H3K9me3 标记。相反，JMJD2B 的缺失会降低缺氧特异性基因的表达。雌激素受体（ER）-α（ESR1；133430）是 ER 阳性人乳腺癌细胞中缺氧诱导的 JMJD2B 表达和活性所必需的。染色质免疫沉淀分析显示 ER-α 与 JMJD2B 内含子 1 直接结合。JMJD2B 在 ER 阳性乳腺癌中的表达高于 ER 阴性乳腺癌，并且其表达通过 17-β-雌二醇（E2）治疗而升高，并在 ER 阳性乳腺癌细胞中敲低 ER-α 后降低。JMJD2B 的敲低减少了细胞增殖和集落形成，具有显着的 G2-M 期停滞。杨等人（2010）得出结论，HIF1-α和ER-α可能在肿瘤组织的缺氧环境中协同调节JMJD2B活性。

由于 IDH1（147700）和 IDH2（147650）基因的体细胞突变或 FH（136850）和琥珀酸脱氢酶基因（例如 SDHA；600857）的种系突变，人类恶性肿瘤中代谢物 2-羟基戊二酸、琥珀酸和富马酸水平升高。这些代谢物抑制同源依赖性修复（HDR）并赋予对 PARP（PARP1; 173870）抑制剂的敏感性。苏尔科斯基等人（2020）表明这些致癌代谢物抑制赖氨酸脱甲基酶 KDM4B，导致 DNA 断裂周围位点的 H3K9 异常高甲基化，掩盖了正确执行 HDR 所必需的局部 H3K9 三甲基化信号。因此，关键近端 HDR 因子的募集在 DNA 断裂时受到严重损害，末端切除减少，下游修复因子的募集也减少。

▼ 测绘

Nagase 等人的地图（1998）使用辐射杂交分析将 JMJD2B 基因定位到 19 号染色体。

通过基因组序列分析，Katoh 和 Katoh（2004）将 JMJD2B 基因（KDM4B）定位到染色体 19p13.3。

▼ 分子遗传学

Duncan 等人在 9 名患有常染色体显性智力发育障碍 65（MRD65; 619320）的无关患者中（2020）鉴定了 KDM4B 基因中的杂合突变（参见例如 609765.0001-609765.0005）。有 4 个错义、3 个移码和 2 个剪接变体；gnomAD 数据库中不存在任何内容。大多数是从头发生的，但 2 名患者（患者 6 和 9）从轻度受影响的父母那里遗传了该变异。通过GeneMatcher程序确定患者，并通过外显子组测序发现突变。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究，但预计它们会导致功能丧失或减少。邓肯等人。

▼ 动物模型

Duncan 等人（2020）发现 Kdm4B 杂合缺失的小鼠存在大脑结构异常，包括脑体积整体减少、海马齿状回体积减少、胼胝体部分发育不全和脑室扩大。突变小鼠表现出一些过度活跃，但没有达到统计学显着性。Kdm4B 纯合敲除是胚胎致死的。

▼ 等位基因变异体（5 个选定示例）：

.0001 常染色体显性智力发育障碍 65
KDM4B、PRO1095LEU
在一名患有常染色体显性智力发育障碍 65（MRD65；619320）的 13 个月大意大利男孩（患者 1）中，Duncan 等人（2020）在 KDM4B 基因中发现了一个从头杂合的 c.3284C-T 转变（c.3284C-T，NM_015015.2），导致蛋白质 C 末端结构域中的 pro1095 到 leu（P1095L）取代。该突变是通过外显子组测序发现的，但在 gnomAD 数据库中并不存在。尚未对该变体进行功能研究，但分子模型表明它可能会改变 KDM4B 与结合伴侣的相互作用。

.0002 常染色体显性智力发育障碍 65
KDM4B、LEU220PRO
对于一名来自荷兰、患有常染色体显性智力发育障碍 65（MRD65; 619320）的 5.5 岁女孩（患者 3），Duncan 等人（2020）在 KDM4B 基因中鉴定出一个从头杂合的 c.659T-C 转变（c.659T-C, NM_015015.2），导致催化 JmjC 结构域中的 leu220 到 pro（L220P）取代。该突变是通过外显子组测序发现的，但在 gnomAD 数据库中并不存在。尚未对该变体进行功能研究，但预计它会损害 KDM4B 功能。

.0003 常染色体显性智力发育障碍 65
KDM4B、1-BP DUP、NT2221
在一名患有常染色体显性智力发育障碍 65（MRD65；619320）的 5.7 岁法国男孩（患者 5）中，Duncan 等人（2020）在 KDM4B 基因中发现了一个从头杂合的 1-bp 重复（c.2221dup, NM_015015.2），预计会导致移码和提前终止（Glu741GlyfsTer41）。该突变是通过外显子组测序发现的，但在 gnomAD 数据库中并不存在。尚未对该变体进行功能研究，但预计会导致功能丧失。

.0004 智力发育障碍，常染色体显性 65
KDM4B，2-BP DEL，1778AG
在一名患有常染色体显性智力发育障碍 65（MRD65；619320）的 12 岁法国女孩（患者 6）中，Duncan 等人（2020）在 KDM4B 基因中发现了一个杂合 2-bp 缺失（c.1778_1779delAG, NM_015015.2），预计会导致移码和提前终止（Glu593GlyfsTer41）。这种突变遗传自她患有学习障碍的父亲。该突变是通过外显子组测序发现的，但在 gnomAD 数据库中并不存在。尚未对该变体进行功能研究，但预计会导致功能丧失。

.0005 常染色体显性智力发育障碍 65
KDM4B、ARG222TRP
在一名患有常染色体显性智力发育障碍 65（MRD65；619320）的 14 个月大加拿大女孩（患者 7）中，Duncan 等人（2020）在 KDM4B 基因中鉴定出一个从头杂合的 c.664C-T 转换（c.664C-T，NM_015015.2），导致催化 JmjC 结构域中的 arg222 到 trp（R222W）取代。该突变是通过外显子组测序发现的，但在 gnomAD 数据库中并不存在。尚未对该变体进行功能研究，但预计它会损害 KDM4B 功能。