泛醇-细胞色素 c 还原酶核心蛋白 I; UQCRC1

细胞色素 bc1

HGNC 批准的基因符号：UQCRC1

细胞遗传学位置：3p21.31 基因组坐标（GRCh38）：3:48,599,001-48,609,663（来自 NCBI）

▼ 描述

泛醇-细胞色素 c 还原酶复合物是一种寡聚酶，可催化电子从辅酶 QH2 转移到铁细胞色素 c，同时伴随着质子穿过线粒体内膜的易位。核心 I 蛋白是一种核编码成分（Hoffman 等人，1993 年总结）。

▼ 克隆和表达

Hoffman 等人（1993）分离并表征了含有人类核心 I 蛋白完整基因的基因组克隆。人类核心I基因的核苷酸序列预测为480个氨基酸的蛋白质。比较表明，在哺乳动物中，核心 I 蛋白和线粒体加工肽酶的小亚基是相似但在遗传上不同的蛋白质。

▼ 测绘

通过限制性映射，Hoffman 等人（1993）发现 UQCRC1 基因紧邻 VII 型胶原基因（COL7A1; 120120）的上游，他们和其他人将其指定为 3p21.3。

▼ 分子遗传学

林等人（2020）在台湾帕金森病伴多发性神经病家族 2 代的 5 名个体中发现了 UQCRC1 基因杂合突变（Y314S; 191328.0001）。该突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。该家族中的一些受影响个体还被发现在 CLCN6（602726）基因中携带 D555N 突变，但尚未研究该突变对表型的贡献。对 699 名不相关的常染色体显性帕金森病患者和 1,934 名散发性帕金森病患者进行 UQCRC1 基因测序，结果显示另外 2 个具有杂合突变的家族存在帕金森病并伴有多发性神经病（I311L，191328.0002；顺式 c.73_74insG 与 c.70-1G-A，191328.0003）。I311L 或 c 的敲入。SH-SY5Y 细胞中的 73_74insG 突变导致最大呼吸活性和 ATP 产生减少，并增加活性氧。与对照组相比，这些细胞的神经突也减少了。具有 c.70-1G-A 突变的 SH-SY5Y 细胞中的 RT-PCR 显示 UQCRC1 基因剪接异常，并且 UQCRC1 蛋白水平降低。

林等人（2020）对 452 名中国汉族散发性帕金森病患者和 450 名中国汉族健康对照者的 UQCRC1 基因进行了测序，并鉴定了 3 个同义变异和 4 个非同义变异（D215H、S4A、P267R 和 N308S）。这些变异的频率在患者和对照之间没有差异。

森克维奇等人（2021）使用全基因组关联数据检查了来自帕金森病基因组联盟的 14,671 名欧洲帕金森病患者和 17,667 名对照者的 UQCRC1 基因的遗传变异。森克维奇等人（2021）进一步使用全基因组测序数据检查了 1,647 名欧洲帕金森病患者和 1,050 名来自加速药物合作伙伴-帕金森病计划的对照者的 UQCRC1 基因变异。森克维奇等人（2021）发现 UQCRC1 中的常见变异并不总是与帕金森病相关，并且负荷分析并未显示该欧洲人群中 UQCRC1 基因中的罕见变异与帕金森病之间存在关联。

▼ 动物模型

Shan 等（2019）生成了杂合 UQCRC1 敲除小鼠。杂合基因敲除小鼠大脑中的 UQCRC1 mRNA 和蛋白质减少。小鼠大脑中复合物 III 的形成、复合物 III 的活性和 ATP 含量也减少。在基线时，杂合小鼠在巴恩斯迷宫和新物体识别测试中表现不佳。与野生型对照相比，杂合基因敲除小鼠在脑缺血/缺氧后神经系统结果恶化，包括更大的梗塞脑体积和较差的神经功能缺损评分。杂合子小鼠的缺血大脑皮层线粒体膜电位和ATP含量降低，自由基增加。UQCRC1 敲除的纯合性是胚胎致死的。

在 UQCRC1 Y314S 突变杂合的果蝇模型中，Lin 等人（2020）发现了运动障碍、成对的原大脑后部簇中多巴胺能神经元的丧失以及神经肌肉接头中的布顿减少。在 Y314S 突变杂合的小鼠模型中，Lin 等人（2020）发现了 12 个月大时的运动活动缺陷、9 个月大和 12 个月大时的步态异常、9 至 12 个月大时海马大小减小、纹状体多巴胺水平降低以及黑质 TH 阳性神经元丧失。突变小鼠缺乏神经元内 α-突触核蛋白（163890）的积累。

▼ 等位基因变异体（3 个选定示例）：.

0001 帕金森病伴多发性神经病
UQCRC1、TYR314SER
Lin 等人在来自台湾家族（A 家族）2 代的 5 名帕金森病伴多发性神经病患者中（PKNPY；619279）（2020）鉴定了 UQCRC1 基因中的杂合 c.941A-C 颠换（c.941A-C，NM_003365.2），导致保守残基处的 tyr314 至 Ser（Y314S）取代。该突变通过全外显子组测序进行鉴定，并通过桑格测序进行确认。在 5 名未受影响的家庭成员、1,077 名对照个体或台湾生物银行外显子组数据库中均未发现该突变。Lin 等人在敲入带有 Y314S 突变的 UQCRC1 的 SH-SY5Y 细胞中（2020）发现最大呼吸活动和 ATP 产生减少，活性氧增加。与对照组相比，这些细胞的神经突也减少了。

.0002 帕金森病伴多发性神经病
UQCRC1、ILE311LEU
2 名同胞（B 族）患有帕金森病伴多发性神经病（PKNPY；619279），Lin 等人（2020）鉴定出 UQCRC1 基因中的杂合 c.931A-C 颠换（c.931A-C, NM_003365.2），导致保守残基处发生 ile311 至 leu（I311L）取代。该突变是通过 UQCRC1 基因的桑格测序鉴定的。在未受影响的同胞、1,077 名对照个体或台湾生物银行外显子组数据库中均未发现该突变。Lin 等人在具有敲入 UQCRC1 I311L 突变的 SH-SY5Y 细胞中（2020）发现最大呼吸活动和 ATP 产生减少，活性氧增加。与对照组相比，这些细胞的神经突也减少了。

.0003 帕金森病伴多发性神经病
UQCRC1、1-BP INS、73G 和 c.70-1G-A
Lin 等人在一名患有多发性神经病的帕金森病患者（PKNPY; 619279）中进行了研究（2020）鉴定了 UQCRC1 基因中 2 个顺式突变的杂合性：外显子 2 中的 1 bp 插入（c.73_74insG），预计会导致移码和提前终止（Ala25GlyfsTer27），以及 c.70-1G-A，预测剪接位点改变（c.73_74insG 和 c.70-1G-A，NM_003 365.2）。通过 UQCRC1 基因的桑格测序鉴定了这些突变。在 1,077 名对照个体或台湾生物银行外显子组数据库中未发现 c.73insG 突变。Lin 等人在具有敲入 UQCRC1 c.73insG 突变的 SH-SY5Y 细胞中（2020）发现最大呼吸活动和 ATP 产生减少，活性氧增加。与对照组相比，这些细胞的神经突也减少了。SH-SY5Y 细胞中的 RT-PCR 与 c。70-1G-A 突变显示 UQCRC1 基因剪接异常并降低 UQCRC1 蛋白水平。没有来自家庭成员的 DNA 样本可用于分离分析。