联合氧化磷酸化缺陷 37; COXPD37

联合氧化磷酸化缺陷 - 37 是一种常染色体隐性多系统疾病，在出生时或出生后最初几个月就明显。受影响的个体会出现肌张力低下、发育迟缓、神经变性、发育里程碑丧失以及肝功能障碍。一些患者可能患有肥厚性心肌病、视力和听力丧失和/或癫痫发作。线粒体呼吸功能障碍在肝脏和骨骼肌组织中很明显。大多数患者在儿童时期死亡（Zeharia 等人的总结，2016）。

有关组合氧化磷酸化缺陷的遗传异质性的讨论，请参见 COXPD1（609060）。

▼ 临床特征

泽哈里亚等人（2016） 报道了 2 名同胞兄弟姐妹，他们的父母都是穆斯林，他们在婴儿期就患有致命的多系统疾病。出生后最初几个月正常发育后，患者分别在 3 个月和 7 个月时出现发育迟缓和肌张力低下。随后，两名患者均表现出严重且快速的神经系统恶化，包括获得性小头畸形（-2.8 至 -4 SD）、自主运动丧失、头部迟滞、社交和目光接触丧失以及视神经萎缩伴视功能受损。脑成像显示两名患者的小脑和蚓部萎缩。一名患者出现痉挛、反射亢进和顽固性肌阵挛发作，另一名患者患有肥厚性心肌病。两人一生中肝功能均受损，存在肝酶异常和凝血缺陷。实验室研究显示血清乳酸和丙氨酸增加，以及 3-甲基戊二酸、3-甲基戊二酸和三羧酸循环代谢物的尿排泄增加。1 名患者的骨骼和肝脏活检显示肌肉组织学正常，但肝脏有慢性炎症浸润，伴有胆小管增生、纤维化间隔和局灶性大泡脂肪改变。肝组织的电子显微镜显示形状异常的球形线粒体，嵴正常结构丧失，取而代之的是同心堆叠的内膜和异常的微管结构。与对照组相比，肝脏中复合物 I、III 和 IV 的线粒体呼吸链活性显着降低，但在肌肉和成纤维细胞中则正常。总体结果表明存在线粒体缺陷。患者成为植物人并在 12 个月和 5 岁时死亡。

瓜拉尼等人（2016） 报道了 2 名同胞，其父母无关，出生后不久就出现严重的代谢异常，包括体温过低、乳酸性酸中毒、低血糖和肝功能障碍的迹象。他们接受了对症治疗并从急性发作中康复，但随后出现了获得性小头畸形、发育迟缓以及与感染相关的神经系统恶化。实验室研究显示血清乳酸增加和尿 3-甲基戊二酸增加。脑成像显示小脑萎缩并伴有视神经萎缩。心脏超声检查显示 1 例患者轻度肥厚。其他临床特征包括感音神经性耳聋（1 名患者）、目光接触不良和肌张力减退。两名患者均在 3 岁前死亡。1 名患者的骨骼肌活检显示，成纤维细胞中所有呼吸链复合物均存在缺陷，但成纤维细胞的值正常，但成纤维细胞在葡萄糖剥夺条件下显示出生长缺陷。肌肉活检显示线粒体增大肿胀，嵴严重异常。

戈迪克等人（2018） 报道了一名伊拉克近亲出生的女孩，她出生后不久就出现低血糖和乳酸性酸中毒。6 个月大时，她因发烧而出现严重肝功能障碍和神经系统恶化。特征包括目光接触不良、头部控制不良、肌张力低下和整体发育迟缓。其他检查显示视网膜色素沉着、感音神经性耳聋、视神经萎缩、小脑发育不全、高回声和低回声肝结节以及肾钙化。她患有肝酶升高、凝血缺陷、低蛋白血症以及 3-甲基戊二酸和克雷布斯循环中间体尿排泄。15 个月大时，她患有严重低渗症并需要接受管饲。她在 22 个月大时死于呼吸衰竭。肌肉活检显示严重的线粒体形态异常，包括异常的卷曲嵴结构和整体线粒体增大。肌肉和肝脏组织中的线粒体呼吸链活性严重降低，但成纤维细胞中的线粒体呼吸链活性仅轻度降低。

▼ 遗传

Zeharia等人报道的COXPD37在家族中的遗传模式（2016） 与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

在 2 个同胞中，由穆斯林血统的近亲父母所生，患有 COXPD37，Zeharia 等人（2016） 在 MICOS13 基因（616658.0001） 中发现了纯合移码突变。该突变是通过纯合性作图和外显子组测序的结合发现的，并通过桑格测序证实，与该家族中的疾病分离。患者成纤维细胞缺乏 MICOS13 蛋白，并且其他 MICOS 亚基水平降低，表明复合物组装存在缺陷。

Guarani 等人在 2 名患有 COXPD37 的同胞中（2016） 鉴定了 MICOS13 基因中的纯合剪接位点突变（616658.0002）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。患者成纤维细胞缺乏 MICOS13 蛋白，并且其他 MICOS 亚基水平降低，表明复合物组装存在缺陷。患者成纤维细胞在葡萄糖戒断后也表现出生长缺陷，这与线粒体功能缺陷一致。

Godiker 等人在一名伊拉克近亲出生的女孩中患有 COXPD37（2018） 鉴定了 MICOS13 基因中的纯合剪接位点突变（616658.0003）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。患者细胞中未检测到全长 MICOS13，这与功能丧失一致。