发育性脑病和癫痫性脑病 93； DEE93

发育性癫痫性脑病（DEE93） 是一种常染色体显性神经系统疾病，其特征是精神运动发育迟缓、早发性难治性癫痫发作和智力发育受损。 表型的严重程度差异很大：一些患者可能无法言语和不能行走，伴有痉挛性四肢瘫痪和目光接触不良，而其他患者则有中度智力障碍（Fassio 等人，2018 年总结）。

有关 DEE 遗传异质性的讨论，请参阅 308350。

▼ 临床特征

法西奥等人（2018） 报告了 4 名无关的患者，年龄从 8 岁到 14 ，患有早发性癫痫性脑病。 这些患者有意大利、墨西哥、土耳其和日本血统。 患者在生命的最初几个月或几年内出现发育迟缓和热性惊厥，随后发展为更严重的癫痫，伴有强直、全身阵挛、肌阵挛和局灶性癫痫。 两名患者（患者 1 和 4）在 11 个月大时出现热性惊厥，而另外 2 名患者在近 3 岁时出现热性惊厥。 癫痫发作较早的患者患有脑病，伴有顽固性癫痫发作、严重发育迟缓和智力障碍、失语、无法注视、肌张力低下、运动障碍性四肢瘫痪且无法行走。 他们的整体生长较差，患有小头畸形（-7 SD 和 -3.2 SD）。 脑电图显示缓慢背景、弥漫性和多灶性癫痫放电、睡眠期间持续缓慢的棘波和慢波活动以及高度节律失常。 脑成像显示大脑和小脑萎缩、髓鞘形成不足和胼胝体变薄。 另外 2 名患者（患者 2 和患者 3）癫痫发作较晚，智力障碍较轻，语言能力较差。 尽管脑电图异常，但这两名患者在 7 岁时脑成像均正常。 患者中注意到的更多变化特征包括远视、视神经萎缩、虹膜缺损、隐睾和轻度畸形的面部特征。

▼ 遗传

Fassio 等人在 DEE93 患者中发现了 ATP6V1A 基因的杂合突变（2018）从头开始。

▼ 分子遗传学

Fassio 等人在 4 名无关的 DEE93 患者中（2018） 在 ATP6V1A 基因（607027.0003-607027.0006） 中鉴定出 4 个不同的从头杂合错义突变。 这些突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。 其中 2 个变体的体外功能表达研究表明，D100Y 变体（607027.0003） 由于降解增加和溶酶体标记物水平降低，导致 ATP6V1A 表达降低，导致功能丧失。 相比之下，D349N 突变（607027.0004） 导致功能增强，从而导致细胞内细胞器中质子泵送增加。 这两种突变在大鼠海马神经元中的表达证实了溶酶体标记的显着且相反的作用。 然而，这两种突变都会导致神经突伸长的类似缺陷，并伴有兴奋性输入的丧失和突触形成的受损，这表明溶酶体稳态的改变显着影响神经突的发育和突触连接。 研究结果表明，溶酶体稳态和神经元连接的扰动可能会影响神经发育并成为表型的基础。 这些患者是从来自不同研究中心的 1,444 名发育迟缓和癫痫患者组成的队列中确定的，这些患者接受了外显子组测序。