磷酸多醇甘露糖基转移酶 1，催化亚基； DPM1

多醇-磷酸甘露糖基转移酶 1
多醇-磷酸-甘露糖合成酶 1
MPD 合成酶；MPDS

HGNC 批准的基因符号：DPM1

细胞遗传学位置：20q13.13 基因组坐标（GRCh38）：20:50,934,854-50,958,563（来自 NCBI）

▼ 描述

DPM1 基因编码多甘醇-磷酸-甘露糖合酶（EC 2.4.1.83）的细胞质催化亚基，这是一种从 GDP-甘露糖和多甘醇-磷酸合成多甘醇-磷酸-甘露糖（Dol-P-Man）的酶复合物。DPM2（603564）和 DPM3（605951）是稳定复合物的完整内质网膜蛋白。Dol-P-Man 在各种真核糖基化过程中充当甘露糖残基的供体，包括天冬酰胺残基的 N-糖基化和 α-肌营养不良聚糖（DAG1; 128239）的 O-甘露糖基化（Garcia-Silva 等人，2004 年和 Yang 等人，2013 年总结）。

▼ 克隆和表达

酿酒酵母 dpm1 基因编码 Dol-P-Man 合酶，这是一种在内质网中表达的跨膜蛋白。通过在 EST 数据库中搜索酵母 dpm1 的同源物，Tomita 等人（1998）鉴定了人和小鼠 DPM1 cDNA。预测的 260 个氨基酸的人类蛋白质与酵母 dpm1 具有大约 30% 的同一性。然而，DPM1 缺乏 dpm1 中的 C 端跨膜结构域，并且不包含信号序列。

孤立地，Colussi 等人（1997）克隆了人类、大鼠、线虫和粟酒裂殖酵母 DPM1 cDNA。他们报告称，预测的人类和大鼠蛋白质有 93% 相同。序列分析表明，人类、粟酒裂殖酵母和线虫 DPM1 蛋白缺乏酿酒酵母 dpm1 中发现的疏水性 C 末端结构域。然而，人类和酿酒酵母 DPM1 都补充了致命的粟酒裂殖酵母 dpm1+ 突变。

▼ 基因功能

互补E类小鼠Thy1（188230）阴性胸腺瘤突变细胞不合成Dol-P-Man，因此不合成糖基磷脂酰肌醇（GPI）核心，导致GPI锚定蛋白（例如Thy1）的表面表达缺陷。富田等人（1998）发现E类突变小鼠细胞中DPM1的表达完全恢复了Thy1的表面表达，序列分析显示突变细胞的小鼠Dpm1基因存在失活突变。然而，哺乳动物 DPM1 cDNA 不补充另一种 Dol-P-Man 合成突变体仓鼠 Lec15 细胞，而酵母 dpm1 则恢复了 E 类和 Lec15 细胞。富田等人（1998）得出结论，哺乳动物细胞需要 DPM1 和额外的蛋白质来合成 Dol-P-Man。请参阅 DPM2（603564）。

前田等人（2000）纯化了人 Dol-P-Man 合酶，并证明该酶是具有 3 个亚基 DPM1、DPM2 和 DPM3 的蛋白质复合物（605951）。他们得出的结论是，DPM1 通过与 DPM3 的 C 端结构域结合而稳定，而 DPM3 通过与 DPM2 的结合而稳定。

▼ 分子遗传学

Kim 等人在 2 名患有先天性糖基化障碍 Ie（608799）的无关患者中进行了研究（2000）鉴定了 DPM1 基因的突变（603503.0001; 603503.0002）。

在 2 名患有 CDG Ie 的同胞中，Imbach 等人（2000）鉴定了 DPM1 基因中 2 个突变的复合杂合性（603503.0001; 603503.0003）。

加西亚-席尔瓦等人（2004）在一名患有相对轻度 CDG Ie 的女孩中发现了 DPM1 基因（603503.0004）中的纯合错义突变。

在 2 名同胞中，由近亲阿尔及利亚父母所生，CDG Ie、Dancourt 等人（2006）鉴定了 DPM1 基因中的纯合剪接位点突变（603503.0005）。每个未受影响的亲本都是该突变的杂合子。患者细胞仅显示出 8% 的残留酶活性，并且 DPM1 转录水平降低了 90% 以上。

在一名患有 CDG Ie 型的男孩中，Yang 等人（2013）鉴定了 DPM1 基因中的复合杂合突变（603503.0006-603503.0007）。

▼ 动物模型

在国际小鼠表型联盟（IMPC）创建的 1,751 个敲除等位基因的研究中，Dickinson 等人（2016）发现敲除人类 DPM1 的小鼠同源物是纯合致死的（定义为在断奶前筛选至少 28 只幼崽后不存在纯合小鼠）。

▼ 等位基因变异体（7 个选定示例）：

.0001 先天性糖基化障碍，Ie 型
DPM1，ARG92GLY
在患有 Ie 型先天性糖基化障碍（CDG1E；608799）的患者中，Kim 等人（2000）鉴定出 DPM1 基因中的纯合 274C-G 颠换，导致 arg92 至甘氨酸（R92G）取代。另一名不相关的患者是 R92G 突变和 13 bp 缺失的复合杂合子（603503.0002）。

在兄弟姐妹中，Imbach 等人（2000）描述了由于R92G突变和628C缺失的复合杂合性导致的先天性糖基化障碍的特征（603503.0003）。

.0002 先天性糖基化障碍，Ie 型
DPM1，13-BP DEL
在患有 Ie 型先天性糖基化障碍（CDG1E；608799）的婴儿中，Kim 等人（2000）发现 R92G 突变（603503.0001）的复合杂合性和外显子 4 中的 13 bp 缺失导致 cDNA 水平上核苷酸 331-343 的丢失。由缺失产生的预测翻译产物编码 260 个氨基酸蛋白质的前 110 个氨基酸，随后是 44 个随机氨基酸。

.0003 先天性糖基化障碍，Ie 型
DPM1，1-BP DEL，628C
在患有 Ie 型先天性糖基化障碍（CDG1E；608799）的兄弟姐妹中，Imbach 等人（2000）鉴定了 DPM1 基因中 2 个突变的复合杂合性：1 bp 缺失（628C）和 R92G（603503.0001）。这些突变分别在母亲和父亲的杂合状态下发现。该删除导致翻译在位置 640（密码子 213）过早停止。

.0004 先天性糖基化障碍，Ie 型
DPM1，SER248PRO
一名 9 岁女孩，由近亲父母出生，患有 Ie 型先天性糖基化障碍（CDG1E；608799），Garcia-Silva 等人（2004）在 DPM1 基因的外显子 9 中鉴定出纯合的 c.742T-C 转变，导致部分保守残基处的 ser248 到 pro（S248P）取代。没有对该变体进行功能研究。

.0005 先天性糖基化障碍，Ie 型
DPM1、IVS4AS、TA、-5
Dancourt 等人在 2 名同胞中，由近亲阿尔及利亚父母所生，患有 Ie 型糖基化先天性疾病（CDG1E; 608799）（2006）在 DPM1 基因的内含子 4 中发现了纯合的 T 到 A 颠换，导致外显子 5 的跳过和过早终止。每个未受影响的亲本都是该突变的杂合子。尽管产生了一些正常的转录物，但患者细胞仅显示出 8% 的残留酶活性，并且 DPM1 转录物水平降低了 90% 以上，这表明外显子跳跃是有漏洞的，并且患者细胞可能保留了一些残留活性。此外，DPM2（603564）水平降低了 42%。这些同胞的精神运动发育严重迟缓，出现获得性小头畸形、张力减退、小脑性共济失调、震颤和眼球震颤；不存在畸形特征和严重癫痫。

.0006 先天性糖基化障碍，类型 Ie
DPM1、GLY152VAL
在一名患有 Ie 型先天性糖基化障碍（CDG1E; 608799）的男孩中，Yang 等人（2013）鉴定了 DPM1 基因中的复合杂合突变：c.455G-T 颠换，导致高度保守残基处的 gly152 至 val（G152V）取代，以及跨越外显子 3 至 7 的 100 kb 基因内缺失（603503.0007）。G152V 变体遗传自未受影响的父亲。dbSNP 或外显子组测序项目数据库中均未发现这两种变体。与野生型相比，患者成纤维细胞膜的 DPM1 活性缺失 80%，且 Vmax 降低。将突变转染至 HEK293 细胞显示突变蛋白无法与 DPM3（605951）结合。该孩子同时存在 N-糖基化和 O-甘露糖基化缺陷，并表现出精神运动发育迟缓、癫痫发作、

.0007 先天性糖基化障碍，Ie 型
DPM1，100-KB DEL
用于讨论 Yang 等人在 Ie 型先天性糖基化障碍（CDG1E；608799）患者中发现的 DPM1 基因中的 100-kb 缺失（2013），参见 603503.0006。这种基因内缺失将导致转录本中 302 bp 的缺失。