辅酶 Q10 缺乏症，原发性，7; COQ10D7

初级辅酶 Q10 缺乏症 7（COQ10D7）是一种由线粒体功能障碍引起的常染色体隐性遗传疾病。大多数患者在出生后不久就会出现严重的心脏或神经系统症状，通常导致死亡。极少数患者可能发病较晚，病程较长。受影响个体的组织样本显示辅酶 Q10（CoQ10）水平下降（Brea-Calvo 等人，2015 年总结）。

有关初级辅酶 Q10 缺乏症的一般表型描述和遗传异质性讨论，请参阅 COQ10D1（607426）。

▼ 临床特征

布雷亚-卡尔沃等人（2015）报道了来自 4 个不相关家庭的 6 名患者患有与辅酶 Q10 水平下降相关的严重线粒体疾病。两名意大利同胞的父母无关，出生时就出现肌张力低下、心动过缓和呼吸功能不全的症状。一名同胞被证实血清乳酸升高，左心室发育不全，伴有室间隔肥厚和动脉导管未闭。第二个家庭的一名无关患者在出生第一天就死于肥厚性心肌病，第三个家庭的 2 名同胞患有新生儿呼吸窘迫、小脑发育不全和致命性癫痫性脑病，但没有心脏受累。最后一名患者是一名 18 岁男性，早期发育正常，但在 10 个月大时出现了进行性运动恶化。6岁时他就失去了行走能力 12岁时出现癫痫发作，此后病情缓慢进展，伴有吞咽障碍和认知能力下降。他还患有感觉运动性多发性神经病、小脑萎缩以及脑部 MRI 上的非特异性异常信号强度。大多数患者的骨骼肌样本显示电子传递链中偶联复合物的活性降低；然而，一名患者的样本显示电子传递链的活性增加。实验室研究显示，所有患者的血清乳酸均升高，3 名患者的尿 2-OH 戊二酸水平升高。以及脑 MRI 上的非特异性异常信号强度。大多数患者的骨骼肌样本显示电子传递链中偶联复合物的活性降低；然而，一名患者的样本显示电子传递链的活性增加。实验室研究显示，所有患者的血清乳酸均升高，3 名患者的尿 2-OH 戊二酸水平升高。以及脑 MRI 上的非特异性异常信号强度。大多数患者的骨骼肌样本显示电子传递链中偶联复合物的活性降低；然而，一名患者的样本显示电子传递链的活性增加。实验室研究显示，所有患者的血清乳酸均升高，3 名患者的尿 2-OH 戊二酸水平升高。

钟等人（2015）报告称，来自 4 个不相关家庭的 6 名女孩患有严重的 COQ10D7，导致出生后最初几天或几周或婴儿期（范围为 36 小时至 19 个月）死亡。患者出生后不久就出现肌张力低下、呼吸功能不全、喂养困难和乳酸性酸中毒。常见的临床异常包括伴有脑电图异常的脑病、新生儿癫痫发作、小脑萎缩和肥厚性心肌病。对 1 名患者进行的肌肉活检显示，线粒体呼吸复合物 II 和 III 的活性降低，辅酶 Q10 水平降低。2 例患者的神经病理学检查显示小脑、脑干、基底神经节和丘脑神经元丢失和星形细胞增多，以及微发育不良。

梅罗等人（2021）报道了一名 30 个月大的男孩（患者 1），患有全身肌张力减退、流涎、共济失调、姿势不稳和辨距困难。22 个月和 4 岁时的脑部 MRI 检查结果正常。超声心动图显示左心室壁增厚，脑电图显示局灶性阵发性异常。开始口服泛醇补充剂，治疗 2 个月后，他的神经肌肉症状有所改善，包括孤立行走的能力和一些精细运动技能的改善。经过几个月的泛醇治疗，心脏参数恢复正常，运动技能进一步提高。言语迟缓和认知障碍持续存在。梅罗等人（2021）还报告了一名 19 岁女孩（患者 2）患有轻度至中度认知障碍。从5岁起，她就患有进行性辨认障碍，头部颤抖和共济失调，三年多后演变为痉挛性截瘫。15 岁时的脑部 MRI 显示小脑周围沟增大。18 岁时，她出现强直阵挛性癫痫发作。她开始口服 CoQ10 补充剂，但治疗 6 个月后她的临床状况没有改善。

▼ 遗传

Brea-Calvo 等人报告的 COQ10D7 在家族中的遗传模式（2015）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 细胞遗传学

萨尔维亚蒂等人（2012）报道了一名患有严重脑肌病的男孩，包括生长不良、肌张力低下、精神运动发育迟缓、中度智力低下和 3 岁时无法行走，与染色体 9q34 的 3.9-Mb 杂合性新生缺失有关；删除的区域包括至少80个基因，其中1个是COQ4。实验室研究表明，成纤维细胞中线粒体呼吸复合物 II 和 III 减少，辅酶 Q 含量减少（对照的 43%），这与辅酶 Q 缺乏症一致（607426）。在患者成纤维细胞中补充辅酶 Q 可以纠正复合物 II 和 III 的缺陷。HeLa 细胞中 COQ4 mRNA 敲低 50% 导致 COQ4 蛋白减少约 50%，酵母中 Coq4 的单倍体不足导致复合物 II 和 III 活性降低。使用辅酶q10和随后的泛醇口服补充辅酶 Q 可使患者临床改善。萨尔维亚蒂等人（2012）认为该患者的 COQ4 基因单倍体不足导致了 CoQ 缺乏，同时指出该疾病通常作为常染色体隐性遗传。

▼ 分子遗传学

Brea-Calvo 等人在来自 4 个无关家族的 5 名 COQ10D7 患者中进行了研究（2015）在 COQ4 基因（612898.0001-612898.0006）中鉴定出 6 个不同的纯合或复合杂合突变。通过全外显子组测序发现的突变与家族中的疾病分离。Coq4 缺失酵母的体外功能表达研究表明，所有突变都会导致氧化生长的严重缺陷，这与致病作用一致。患者成纤维细胞显示 COQ4 含量减少，患者骨骼肌样本显示 CoQ10 含量减少。

Chung 等人在来自 4 个不相关家庭的 6 名患有 COQ10D7 的女孩中（2015）鉴定了COQ4基因中的双等位错义突变（参见例如612898.0003；612898.0007-612898.0008）。通过全外显子组测序发现的突变与家族中的疾病分离。两名无关的患者，均为德系犹太人后裔，具有相同的突变（R240C；612898.0003），这与该人群中的创始人效应一致。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。严重的表型表明 COQ4 是 CoQ10 生物合成所需复合物的重要组成部分。

Mero 等人在一名 30 个月大的男孩和一名携带 COQ10D7 的 19 岁女孩中进行了研究（2021）鉴定了 COQ4 基因中不同的复合杂合突变（R240C，612898.0003；P193S，612898.0009；G95D，612898.0010；R102H，612898.0011）。当铺在不可发酵培养基中时，表达具有R240C、P193S或G95D突变的COQ4的酵母无法生长，并且表达具有R102H突变的COQ4的酵母生长减少。