胰岛素瘤相关 1； INSM1

HGNC 批准的基因符号：INSM1

细胞遗传学位置：20p11.23 基因组坐标（GRCh38）：20:20,368,103-20,370,948（来自 NCBI）

▼ 克隆和表达

通过差异筛选人胰岛素瘤和胰高血糖素瘤 cDNA 文库，Goto 等人（1992）克隆了 INSM1，他们将其称为 IA1。3-prime UTR 有 2 个聚腺苷酸化信号。推导的 510 个氨基酸蛋白质的计算分子量为 52.9 kD。IA1 的 N 末端结构域包含 4 个经典激素原二碱基转换位点和一个酰胺化信号序列。C 末端结构域包含 5 个假定的 C2H2 型锌指 DNA 结合基序。Northern 印迹分析在所有受检查的人类和啮齿动物胰岛素瘤中检测到 3.0-kb 的转录物，但在任何正常组织中均未检测到。IA1 也在神经内分泌来源的几种肿瘤细胞系中表达。

兰等人（1994）从人类肝脏基因组文库中克隆并测序了整个 IA1 基因及其 5-prime 上游区域。体外翻译研究表明，IA1 cDNA 和 IA1 基因组 DNA 产生大约 61 kD 的相同蛋白质产物。

谢等人（2002）从 β 细胞 cDNA 文库克隆了小鼠 Insm1。推导的 521 个氨基酸蛋白与人 INSM1 86% 相同，并且两种蛋白都含有富含脯氨酸的区域和多个锌指 DNA 结合基序。Northern印迹分析显示，小鼠Insm1表达在胚胎第10.5天开始，在第13.5天后下降，在第18.5天几乎检测不到。在小鼠大脑中，Insm1在出生后2周内强烈表达，但此后几乎没有表达。荧光标记的 Insm1 仅在转染细胞的细胞核中表达。

通过原位杂交和免疫组织学分析，Gierl 等人（2006）发现小鼠 Insm1 在发育中的中枢和周围神经系统以及胰腺中广泛表达。它也存在于成人胰岛中。

▼ 基因功能

Lan 等人的临床研究（1994）证明IA1是人类肺肿瘤神经内分泌分化的敏感标记。

通过酵母 2-杂交分析、体外 Pull-down 实验、核共定位和共免疫沉淀测定，Xie 等人（2002）表明小鼠 Insm1 与 Cap（SORBS1; 605264）相互作用。

Liu 等人使用染色质免疫沉淀测定（2006）发现在 HEK293 细胞中转染后，INSM1 结合小鼠 Neurod1（601724）的启动子区域。对人胎脑 cDNA 文库的酵母 2 杂交分析表明，细胞周期蛋白 D1（CCND1；168461）与 INSM1 结合，体外和体内 Pull-down 测定证实了这种相互作用。哺乳动物细胞的免疫共沉淀分析表明，INSM1 与 HDAC1（601241）和 HDAC3（605166）相互作用，并且这种相互作用是通过细胞周期蛋白 D1 介导的。Cyclin D1与INSM1协同抑制Neurod1启动子活性，并且cyclin D1和HDAC3的过表达显着增强INSM1对Neurod1启动子的转录抑制活性。染色质免疫沉淀分析表明，HDAC3 通过与 INSM1 形成转录复合物而占据 Neurod1 启动子的相同区域。刘等人（2006）得出结论，INSM1 招募细胞周期蛋白 D1 和 HDAC，从而赋予转录抑制活性。

Wiwatpanit 等人在小鼠中（2018）证明 Insm1 编码在新生外毛细胞中瞬时表达的锌指蛋白，通过阻止转分化为内毛细胞来巩固其命运。在缺乏 Insm1 的情况下，许多原本作为外毛细胞出生的毛细胞转变了命运，成为成熟的内毛细胞。为了确定 Insm1 运作的遗传机制，Wiwatpanit 等人（2018）比较了未成熟内毛细胞和外毛细胞以及有和没有 Insm1 的外毛细胞的转录组。在缺乏 Insm1 的外毛细胞中，一组基因被上调，其中大多数通常优先由内毛细胞表达。没有Insm1的外毛细胞向内毛细胞的同源细胞转化揭示了这些邻近的机械感觉细胞开始出现差异的机制：Insm1抑制胚胎外毛细胞中一组富含早期内毛细胞的核心基因，并使它们对内毛细胞诱导梯度无反应，从而使它们作为外毛细胞成熟。如果没有 Insm1，一些外毛细胞（其中这些少数内毛细胞富集的转录本被上调）转分化为内毛细胞，从而识别出内毛细胞特异性分化的候选基因。以便它们作为外毛细胞继续成熟。如果没有 Insm1，一些外毛细胞（其中这些少数内毛细胞富集的转录本被上调）转分化为内毛细胞，从而识别出内毛细胞特异性分化的候选基因。以便它们作为外毛细胞继续成熟。如果没有 Insm1，一些外毛细胞（其中这些少数内毛细胞富集的转录本被上调）转分化为内毛细胞，从而识别出内毛细胞特异性分化的候选基因。

▼ 基因结构

Lan 等人（1994）确定IA1基因是无内含子的。对 5-prime 上游区域的检查表明了几个组织特异性的调控元件。谢等人（2002）确定小鼠 Insm1 基因也是无内含子的。

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通过荧光原位杂交作图，Lan 等人（1994）将 INSM1 基因定位到染色体 20p11.2。谢等人（2002）将小鼠 Insm1 基因定位到 2 号染色体。

▼ 动物模型

吉尔等人（2006）发现纯合 Insm1 缺失小鼠胚胎大小正常，并且发育良好，直到胚胎第 12.5 天。然而，在第12.5天后，Insm1缺失胚胎的回收率低于预期，并且在出生时，Insm1缺失小鼠似乎无法呼吸并死亡。在混合遗传背景下培育 Insm1 缺失小鼠可降低胚胎致死率。Insm1缺失小鼠的胰腺中形成了内分泌前体，但仅产生了少量胰岛素（INS；176730）阳性β细胞。相反，内分泌前体积累并且不表达任何胰腺激素。在发育中的肠道中观察到类似的变化，其中内分泌前体形成但没有正确分化。参与分泌和囊泡转移的蛋白质的积累是内分泌细胞分化的标志，Insm1缺失小鼠表现出编码此类蛋白质的基因表达减少。吉尔等人（2006）得出结论，INSM1 控制分泌机器的激素和蛋白质的基因表达程序。