JAGGED 1; JAG1

• JAGL1

HGNC 批准的基因符号：JAG1

细胞遗传学定位：20p12.2 基因组坐标（GRCh38）：20:10,637,683-10,673,998（来自 NCBI）

▼ 描述

Jagged-1 是 Notch 受体的配体（参见 Notch1, 190198），它们的结合会引发一系列蛋白水解裂解，最终导致受体的细胞内部分从膜上释放，使其易位到细胞核并激活在细胞分化和形态发生中发挥关键作用的转录因子（Guarnaccia et al., 2004）。

▼ 克隆和表达

Notch 蛋白是密切相关的跨膜受体家族，已被证明在细胞命运决定中发挥着重要作用。Notch 配体“δ”和“Jagged”（Lindsell 等，1995）分别在果蝇和大鼠中被鉴定。小田等人（1997） 从 YAC 克隆中的 CpG 岛中分离出大鼠 Jagged 基因的人类同源物（他们将其标记为 JAGL1），该克隆覆盖 20p12 上的 Alagille 综合征（ALGS; 118450） 关键区域。该区域之前被定义为远端侧接 SNAP（600322） 和近侧侧接 D20S186。5,942 bp 的 cDNA 拥有 3 个可选择的聚腺苷酸化位点。对成人组织 RNA 的 Northern 印迹分析表明，JAGL1 在许多组织中广泛表达。在卵巢、前列腺、胰腺、胎盘、

格雷等人（1999） 还克隆了 JAG1，他们将其称为 HJ1。Northern 印迹分析显示，6.6 kb JAG1 转录本在心脏、胎盘和肾脏中表达，而在肺、骨骼肌和胰腺中表达较弱。免疫组织化学分析表明，JAG1 在转移性和非转移性鳞状上皮细胞中高表达，在鳞状细胞癌、原位和浸润性腺癌中表达上调。

卢姆斯等人（1999） 证明 JAG1 基因在发育中的心脏和多个相关血管结构中表达，其表达模式与 Alagille 综合征中观察到的先天性心血管缺陷相关。卢姆斯等人（2002） 发现 JAG1 在与表达 Notch2（600275） 的细胞相邻的细胞中表达，表明可能存在配体受体相互作用。

琼斯等人（2000） 报道了使用 S 标记的核糖核酸探针对 32 至 52 天的人类胚胎进行 JAG1 RNA 的表达研究。JAG1基因在远端心脏流出道和肺动脉、大动脉、门静脉、视神经泡、耳囊、鳃弓、后肾、胰腺、心中膜、主要支气管分支周围和神经管中表达。作者得出结论，JAG1 基因在阿拉吉尔综合征受影响的结构中表达。

瓜纳恰等人（2004） 指出 JAG1 是一种 I 型膜锚定多结构域蛋白。细胞外部分由 DSL 结构域组成，后面是一系列 16 个 EGF（131530） 样重复序列，以及 von Willebrand 因子（613160） C 型结构域。他们发现，由外显子 6 编码的 EGF 重复 1 的 C 端部分和所有 EGF 重复 2 形成一个自主折叠单元，并在溶液中结构化。

▼ 基因功能

Bell 等人（2001） 确定 JAG1 是 3 维胶原基质中毛细血管形态发生过程中脐静脉内皮细胞上调的几种转录物之一。

李等人（2006）发现Jag1激活大鼠中的Notch信号传导并增强间充质干细胞向心肌细胞的分化。

罗迪拉等人（2009） 发现结直肠癌中 Wnt 信号分子 β-连环蛋白（CTNNB1; 116806） 和 TCF（参见 TCF4 或 TCF7L2; 602228）提高了 JAG1 的表达，导致除 Wnt 信号通路外还激活了 Notch 信号通路。染色质免疫沉淀分析显示，结直肠肿瘤细胞系 Ls174T 中 β-连环蛋白与 JAG1 启动子区域直接结合。显性失活 TCF4 的表达或 β-连环蛋白的抑制会降低 JAG1 蛋白水平并激活 NOTCH1。在没有 Wnt 信号传导的情况下，激活的 NOTCH1 胞内结构域在裸鼠注射后抑制了 Ls174T 细胞的分化，并促进了基于 Ls174T 的肿瘤的血管生成。相比之下，通过小干扰 RNA 敲除 JAG1 可阻断 Ls174T 细胞中 Wnt 靶基因的表达，而单个 Jag1 等位基因的缺失可减少 Apc（611731） 突变小鼠的肿瘤大小。在家族性腺瘤性息肉病（FAP; 175100） 患者的腺瘤中，JAG1 高表达与核 β-连环蛋白染色相关。罗迪拉等人（2009） 得出结论，JAG1 是结直肠癌中 Wnt 和 Notch 信号传导之间的病理联系。

通过微阵列分析，Hashimi 等人（2009） 在 20 个 miRNA 中鉴定出 MIR21（611020） 和 MIR34A（611172），这些 miRNA 在培养的人单核细胞衍生树突状细胞（MDDC） 分化过程中以阶段特异性方式表达。他们还发现 WNT1（164820） 是 MIR34A 的功能靶点，而 JAG1 是 MIR21 和 MIR34A 的功能靶点。抑制 MIR21 和 MIR34A 或过度表达 WNT1 和 JAG1 会阻碍 MDDC 的分化，并将其内吞能力降低至未成熟 DC 的特征水平。RT-PCR 和蛋白质印迹分析表明，MIR21 和 MIR34A 通过抑制 WNT1 和 JAG1 的翻译发挥作用。

为了严重破坏成年哺乳动物的锯齿状信号传导，Lafkas 等人（2015） 生成了选择性靶向 JAG1 和 JAG2（602570） 的抗体拮抗剂，并确定了解释选择性的晶体结构。拉夫卡斯等人（2015）表明，在稳态条件下，急性锯齿状阻断会导致俱乐部细胞快速且几乎完全丧失，同时纤毛细胞数量增加，而不会增加细胞死亡或分裂。命运分析表明，球杆细胞直接转变为纤毛细胞而不增殖，符合直接转分化的保守定义。锯齿状抑制还逆转了临床前哮喘模型中的杯状细胞化生，提供了治疗基础。拉夫卡斯等人。

▼ 基因结构

Oda 等人（1997） 确定 JAGL1 基因延伸超过 36 kb，有 26 个外显子，大小范围从 28 bp 到 2,284 bp。内含子大小从 89 bp 到近 9 kb 不等。在内含子 19 中检测到高度多态性的 CA 二核苷酸重复。该标记被证明可用于检测亚显微缺失。

▼ 生化特征

晶体结构

卢卡等人（2017） 确定了 Notch1（190198） 与 Jag1 的工程化高亲和力变体复合的细胞外相互作用区域的 2.5 埃分辨率晶体结构。该结构揭示了一个结合界面，该界面沿着每种蛋白质的 5 个连续结构域延伸约 120 埃。Notch1 表皮生长因子样（EGF） 结构域 8 和 12 上的 O 型岩藻糖修饰分别与 Jag1 的 EGF3 和 C2 结构域结合，并且不同的 Notch1 结构域比结合 δ 样 4（DLL4; 605185） 配体的结构域更有利于与 Jag1 结合。Jag1 在 Notch 结合后经历构象变化，表现出捕获键行为，延长了 Notch 激活所需的力范围内的相互作用。这种机制使细胞力量能够调节结合，区分Notch配体，

▼

使用 FISH 进行绘图，Gray 等人（1999） 证实 JAG1 基因定位于染色体 20p12。

▼ 分子遗传学

阿拉吉尔综合症

Oda 等人通过 SSCP 对 Alagille 综合征患者的 JAG1 编码区进行了分析（1997） 发现了 3 种变异模式。所附序列在 3 名不相关的 ALGS 患者中包含缺失（601920.0001）、插入和剪接供体突变（601920.0002）。在第四个家族中，在外显子 22 中发现了一个单核苷酸插入；在第五个亲属中，发现了内含子 23 供体剪接位点的突变。李等人（1997） 同样证明了 JAG1 基因在 20p12 内定位于 Alagille 综合征关键区域。他们研究了 4 个患有 ALGS 的家族，发现每个家族都有与疾病表型分离的独特编码突变（例如 601920.0003）。

克兰茨等人（1998） 筛查了 54 名 Alagille 综合征先证者和家庭成员，以确定 JAG1 基因的突变频率。三名患者（6%）的整个基因被删除。通过 SSCP 分析发现，其余 51 名患者中，有 35 名（69%） 存在 JAG1 基因突变。在 35 个已识别的基因内突变中，除了在 2 名不相关患者中发现的外显子 16（601920.0007） 中的 5 bp 缺失以及在 2 名不相关患者中发现的外显子 9（601920.0008） 碱基 1618 处的 C 插入之外，所有突变都是独特的。35个基因内突变包括9个无义突变（26%）、2个错义突变（6%）、11个小缺失（31%）、8个小插入（23%）和1个复杂重排（3%），所有这些都导致移码。此外，还有4个剪接位点突变（11%）。这些突变分布在 JAG1 蛋白进化保守基序内的基因编码序列中。整个 JAG1 基因缺失的患者与基因内突变的患者之间没有表型差异，这表明 ALGS 涉及的机制之一是单倍体不足。2 个错义突变发生在相同的氨基酸残基中，arg184 变为 cys（601920.0005），arg184 变为 his（601920.0006）。这些错义突变导致疾病的机制尚不清楚；然而，克兰茨等人（1998） 提出单倍体不足以外的机制可能导致 ALGS 表型。这表明 ALGS 涉及的机制之一是单倍体不足。2 个错义突变发生在相同的氨基酸残基中，arg184 变为 cys（601920.0005），arg184 变为 his（601920.0006）。这些错义突变导致疾病的机制尚不清楚；然而，克兰茨等人（1998） 提出单倍体不足以外的机制可能导致 ALGS 表型。这表明 ALGS 涉及的机制之一是单倍体不足。2 个错义突变发生在相同的氨基酸残基中，arg184 变为 cys（601920.0005），arg184 变为 his（601920.0006）。这些错义突变导致疾病的机制尚不清楚；然而，克兰茨等人（1998） 提出单倍体不足以外的机制可能导致 ALGS 表型。

超过 95% 的 ALGS 患者存在心脏缺陷。最常见的是右侧缺陷，范围从轻度外周肺动脉狭窄到严重的法洛四联症。ALGS 展示了所有相关系统的高度可变的表达能力。克兰茨等人（1999） 假设 JAG1 基因缺陷可能存在于可能患有孤立性心脏缺陷的患者中，例如法洛四联症或肺动脉瓣狭窄。在 1 名患者中，一名 3.5 岁女性，有 4 代肺动脉瓣狭窄病史，他们在 JAG1 基因中发现了 1 个 bp 插入（684insG；601920.0009），导致氨基酸 745 处出现过早终止密码子。该患者有额部隆起、深陷的眼睛、宽鼻梁和尖下巴（与 ALGS 的面部特征一致）。在患有肺动脉狭窄的患者母亲中也发现了这种突变。发现 JAG1 突变后的进一步研究显示后胚胎毒素（母体中也存在）和肝酶水平适度升高。没有发现脊椎缺陷。另一位患有法洛四联症且胸部 X 光显示为“蝴蝶”椎骨的患者被发现包含 JAG1 基因的 20p12 区域缺失。

克罗斯尼尔等人（1999） 通过单链构象多态性和突变序列分析，在 109 名无关的 Alagille 综合征患者及其家庭成员（如果有）中搜索了 JAG1 基因的编码序列。在 69 名患者（63%） 中，他们发现了基因内突变，包括 14 个无义突变、31 个移码突变、11 个剪接位点突变和 13 个错义突变。在确定的 59 种不同突变中，有 54 种以前未被描述过；8 被观察超过一次。57 名先证者中有 40 名发生了从头突变。除错义突变外，大多数观察到的突变预计会产生截短的和未锚定的蛋白质。所有突变都对应到蛋白质的胞外结构域，并且似乎存在区域热点，尽管没有观察到聚类。因此，对 JAG1 基因 26 个外显子中的 7 个进行测序将检测到 51% 的突变。遗传分析显示，70%的病例是散发的。

遗产等（2000） 对来自 19 个澳大利亚家庭的 22 名 ALGS 患者进行了突变筛查。他们在 15 名（68.2%） 患者中发现了 12 种不同的 JAG1 突变；其中 7 个突变是新的。

斯宾纳等人（2001） 总结了 233 名携带 JAG1 突变的 Alagille 综合征患者的数据。该数据由欧洲、美国、澳大利亚和日本的 7 个不同实验室发布。60% 至 75% 经临床确诊为阿拉吉勒综合征的患者均出现突变。据报道，3% 至 7% 的患者存在基因全部缺失，其余患者存在基因内突变。在 233 名患者中，有 168 名患者的突变导致移码，导致提前终止密码子。这些突变将导致蛋白质过早终止，或者无义介导的衰变可能导致该等位基因产物的缺乏。发现了 23 个独特的错义突变（占突变的 13%）。它们聚集在基因 5-prime 末端的保守区域或 EGF 重复序列中。

莫里塞特等人（2001） 研究了 4 个据报道会导致 Alagille 综合征的错义突变（R184H；L37S，601920.0011；P163L；和 P871R）。在 2 项 JAG1 功能测定中，相对于野生型 JAG1，R184H 和 L37S 与 Notch 信号传导活性的丧失相关。R184H 和 L37S 都不存在于细胞表面，两者都异常糖基化，并且这些蛋白质似乎异常积累，可能在内质网中。P163L 和 P871R 都与正常水平的 Notch 信号活性相关，并且存在于细胞表面，这向作者表明这些变化可能是多态性而不是致病突变。

为了探索基因型和表型之间的关系，Yuan 等人（2001） 在基因组 DNA 水平上分析了 25 个日本 Alagille 综合征家族的 JAG1 基因，发现了 15 个点突变和 1 个大缺失。基因型和表型分析强烈表明，JAG1 蛋白中的 δ/Serrate/Lag2（DSL） 结构域在确定肝脏疾病的严重程度方面发挥着重要作用。在 4 例散发病例中，突变型 JAG1 中完整 DSL 结构域的缺失导致进行性肝衰竭，所有 4 例患者都在很小的时候就需要进行肝移植。相比之下，患有相对轻度肝病的患者在突变的 JAG1 中具有完整的 DSL 结构域。4名严重肝病患者均出现新生突变；1是外显子2的移码突变，2是外显子2的无义突变，

詹纳库迪斯等人（2001） 在 51 个家庭中的 4 个中检测到 JAG1 突变的父母嵌合体，这些家庭在 ALGS 患者中发现了突变，并且父母 DNA 可用。4 个突变由 3 个单核苷酸取代和 4 个核苷酸插入组成。在这 4 个家系中，患有嵌合体的父母仅表现出带有或不带有胚胎毒素后部的特征性面部，但没有 ALGS 的其他特征。如果与对照反应相比并通过使用最多 3 个不同的引物对进行特异性扩增，观察到 SSCP、限制性酶切和/或序列分析中的信号显着减少，则评估镶嵌现象。观察到一个病例，患者本人存在镶嵌现象，反映了由于 JAG1 基因的未定义部分缺失而导致的体细胞镶嵌现象（使用内含子 19 的微卫星 D20S1154 确定）。使用包含整个 JAG1 基因组序列的粘粒，通过 FISH 对患者的中期细胞证实了该缺失。詹纳库迪斯等人（2001） 建议在 ALGS 的诊断、遗传咨询和预后中考虑父母嵌合体的高患病率。他们还提出，ALGS 患者突变检测的高失败率可能部分归因于嵌合现象。ALGS 的遗传咨询和预后。他们还提出，ALGS 患者突变检测的高失败率可能部分归因于嵌合现象。ALGS 的遗传咨询和预后。他们还提出，ALGS 患者突变检测的高失败率可能部分归因于嵌合现象。

Gridley（2003） 简要回顾了由于 Notch 信号通路缺陷导致的人类疾病：Alagille 综合征、脊椎肋骨发育不全（参见 277300）和伴有皮质下梗塞和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病（CADASIL；125310）。

博耶等人（2005） 研究了从 5 名 ALGS 患者的肝组织和 24 名 ALGS 患者的淋巴母细胞系中获得的 RNA 产物。突变型 JAG1 转录物以不同的相对量从具有错义突变或框内缺失的 RNA 以及 21 个具有提前终止突变的 RNA 中的 19 个中获得。类淋巴母细胞系的结果与肝脏 RNA 的结果密切相关。还从患有早产终止突变的 23 周大胎儿的组织中回收了突变转录本。研究结果表明，大多数具有提前终止突变的突变转录本可以逃避无义介导的 mRNA 衰减，并可能导致 JAG1 可溶形式的合成。虽然单倍体不足是 ALGS 的主要分子机制，但 Boyer 等人。

博耶-迪波尼奥等人（2007） 发现表达具有错义或无义突变的 JAG1 的 ALGS 胎儿成纤维细胞和小鼠成纤维细胞在培养物中形成索状结构网络，这与野生型人类或小鼠成纤维细胞的均匀细胞分布相反。在野生型细胞中对 Notch 信号传导进行药理学抑制会导致相同的表型。突变型 JAG1 蛋白的共表达抑制了野生型 JAG1 对 Notch 报告基因构建体的激活。博耶-迪波尼奥等人（2007） 得出结论，一些 ALGS 相关突变 JAG1 蛋白可以充当 Notch 信号传导的显性失活抑制剂。

伯特尔等人（2018） 报道了一名患有牛眼视网膜病变、右心室双出口和严重脊柱侧凸的 24 岁女性，她是 JAG1 基因移码突变的杂合子（601920.0017）。

法洛四联症

法洛四联症（TOF；187500）是最常见的复杂先天性心脏病，每 3,000 名活产儿中就有 1 人发生这种疾病。埃尔达达等人（2001） 在一个外显率降低的大亲缘分离常染色体显性 TOF 中鉴定出 JAG1 基因中的错义突变（G274D; 601920.0010）。11 名突变携带者中有 9 名表现出心脏病，包括典型的 TOF、室间隔缺损伴主动脉右旋和孤立性外周肺动脉狭窄。所有形式的 TOF 均被代表，包括肺动脉瓣狭窄、肺动脉闭锁和肺动脉瓣缺如的变体。该家族中没有个体符合任何先前描述的临床综合征的诊断标准，包括由 JAG1 基因单倍体不足引起的 Alagille 综合征。所有突变携带者都有特征性但可变的面部特征，包括长、窄、上斜的睑裂、突出的鼻梁、方形的牙弓以及宽大、突出的下巴，这些与未受影响的家庭成员和典型的 ALGS 患者不同。274 位的甘氨酸在 JAG1 的其他 EGF 样结构域和其他蛋白质的结构域中高度保守。作者提出了该家族中相对功能丧失或功能获得的发病机制，并表明 JAG1 突变可能对右心阻塞性疾病的常见变异有显着影响。274 位的甘氨酸在 JAG1 的其他 EGF 样结构域和其他蛋白质的结构域中高度保守。作者提出了该家族中相对功能丧失或功能获得的发病机制，并表明 JAG1 突变可能对右心阻塞性疾病的常见变异有显着影响。274 位的甘氨酸在 JAG1 的其他 EGF 样结构域和其他蛋白质的结构域中高度保守。作者提出了该家族中相对功能丧失或功能获得的发病机制，并表明 JAG1 突变可能对右心阻塞性疾病的常见变异有显着影响。

2HH 型轴突腓骨肌萎缩症

Sullivan 等人在来自 2 个不相关家族的 9 名患有 2HH 型轴突夏科-玛丽-图斯病（CMT2HH; 619574） 的个体中，（2020） 鉴定了 JAG1 基因中的杂合错义突变（S577R, 601920.0015 和 S650P, 601920.0016）。两种突变都发生在胞外结构域中高度保守的残基处。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。这两者都不存在于 gnomAD 数据库中。体外表达研究表明，与对照相比，突变损害了蛋白质糖基化并减少了 JAG1 表面表达。突变体 JAG1 部分保留在内质网（ER） 中。小鼠中 S577R 突变的纯合表达是胚胎致死的。与野生型相比，杂合子 S577R 小鼠在四肢力量测试中表现出受损的表现，但能够在加速旋转测试中表现良好。电生理学研究表明复合肌肉动作电位（CMAP） 降低。喉返神经检查未发现明显的轴突异常，但存在一些局灶性折叠的髓磷脂。沙利文等人（2020） 指出，所有患者均不具有 Alagille 综合征的特征（118450）。研究结果表明 JAG1 参与维持周围神经完整性，并表明神经病变可能是由 Notch 信号传导改变引起的。喉返神经检查未发现明显的轴突异常，但存在一些局灶性折叠的髓磷脂。沙利文等人（2020） 指出，所有患者均不具有 Alagille 综合征的特征（118450）。研究结果表明 JAG1 参与维持周围神经完整性，并表明神经病变可能是由 Notch 信号传导改变引起的。喉返神经检查未发现明显的轴突异常，但存在一些局灶性折叠的髓磷脂。沙利文等人（2020） 指出，所有患者均不具有 Alagille 综合征的特征（118450）。研究结果表明 JAG1 参与维持周围神经完整性，并表明神经病变可能是由 Notch 信号传导改变引起的。

耳聋、先天性心脏缺陷和后胚胎毒素

Le Caignec 等人在患有听力损失、先天性心脏缺陷和后胚胎毒素（DCHE; 617992） 的家族受影响成员中分离为常染色体显性性状（2002） 鉴定了 JAG1 基因错义突变的杂合性（601920.0012）。

关联待确认

有关 JAG1 基因变异与骨矿物质密度之间可能关联的讨论，请参见 BMND7（611738）。

有关 JAG1 基因变异与渗出性玻璃体视网膜病变之间可能关联的讨论，请参阅 EVR1（133780）。

▼ 动物模型

Kiernan 等人（2001） 提供了实验证据，证明 Notch 信号传导可能参与指定感觉区域，方法是显示显性小鼠突变体 headturner（Htu） 在 Jag1 基因中含有错义突变，并显示出缺失的后壶腹，有时甚至是前壶腹，这些结构是容纳感觉嵴的结构。杂合子还表现出柯蒂氏器中外毛细胞数量的显着减少。Kiernan 等人认为，由于 Notch 介导的侧向抑制预测该通路的破坏将导致毛细胞的增加（2001） 得出的结论是，这些数据表明 Notch 在内耳中发挥着早期作用。

蔡等人（2001） 发现了一种新的小鼠突变体“slalom”，它表现出头晃动/摇晃行为和不良的负趋地性，表明前庭缺陷。组织病理学分析显示柯蒂氏器毛细胞模式异常，壶腹缺失，壶腹是半规管感觉上皮的结构。回转突变动物在 Jagged1 基因中携带 C 到 T 的转变，导致第二个 EGF 样重复区域中的 pro269 到 Ser 取代。作者推测，这种保守氨基酸的改变可能会影响 Jagged1 和 Notch 受体之间的相互作用。

高等人（2008） 发现小鼠内皮特异性缺失 Jag1 会导致胚胎致死和心血管缺陷，重现 Jag1 缺失表型。突变胚胎的血管平滑肌表现出明显的缺陷，而内皮Notch激活和动静脉分化却表现出正常。内皮 Jag1 突变胚胎在表型上与内皮 Notch 信号传导受到显性失活 Maml（参见 MAML1, 605424）突变抑制的胚胎不同。高等人（2008） 得出结论，内皮 JAG1 的主要作用是增强邻近血管平滑肌的发育。

杜氏肌营养不良症（DMD; 310200） 是由肌营养不良蛋白基因（DMD; 300377） 突变引起的，导致肌营养不良蛋白完全缺失，从而导致受影响个体进行性肌纤维变性和肌肉萎缩。DMD 的金毛肌营养不良（GRMD） 模型是由 Dmd 基因中的剪接位点突变引起的，该突变会导致外显子 7 的跳跃、过早终止和肌营养不良蛋白的缺失。维埃拉等人（2015） 观察到 2 只 GRMD“逃亡者”狗仍能完全行走且寿命正常。通过全基因组作图和基因表达分析，他们发现逃逸者GRMD肌肉中Jag1 mRNA的表达量比野生型高2倍，并严重影响GRMD肌肉。序列分析显示，两只逃亡犬的 Jag1 基因启动子区域存在杂合 GT 变化，引入了肌细胞生成素（MYOG; 159980） 共有结合基序。这种 Jag1 变体在野生型和严重影响 GRMD 的狗中不存在。EMSA 和报告基因分析显示 Myog 结合并提高了逃逸 Jag1 启动子（而非野生型启动子）的报告基因表达。escaper Jag1的引入挽救了DMD斑马鱼sapje模型的肌肉致死表型。来自 GRMD 逃亡狗的肌肉细胞表现出典型的营养不良特征，即退化和再生，但培养物中的逃亡肌原细胞分裂速度明显快于严重受影响的狗。此外，维埃拉等人（2015） 发现在心脏毒素诱导的损伤和体外成肌细胞分化后，小鼠胫骨前肌中 Jag1 的表达升高。他们得出的结论是，Jag1 依赖性 Notch 信号传导增强，可以增强逃脱 GRMD 狗中激活的肌肉卫星细胞的增殖能力。

张等人（2020） 构建了内皮特异性 Jag1 敲除小鼠模型，并观察到延迟的血管生成。出生后第 7 天，突变小鼠视网膜血管的水平生长比野生型对照慢。对视网膜整体的仔细检查发现，突变视网膜中的血管网络稀疏，血管密度减少至对照视网膜的约 50%。此外，从内皮细胞中去除 Jag1 会导致血管生成前沿的尖端和丝状伪足数量减少。视网膜冷冻切片的免疫染色显示，与对照视网膜相比，突变体视网膜深层垂直血管生长存在严重缺陷。没有观察到二级或三级血管，并且突变视网膜中的血管丛变得增生。

▼ 等位基因变体（17 个选定示例）：

.0001 ALAGILLE 综合征 1
JAG1、2-BP DEL、3098GT
在其亲属 C 中患有 Alagille 综合征（118450），Oda 等人（1997） 证明先证者、她的母亲和她的妹妹由于外显子 22 中的 2-bp（GT） 缺失而导致 JAG1 基因发生移码。

.0002 ALAGILLE 综合征 1
JAG1，IVS23DS，GC，+1
在他们的 Alagille 综合征（118450） 亲属 E、Oda 等人中（1997） 仅在受影响的后代中发现了 SSCP 变异带。这被证明是由于外显子 23/内含子 23 连接处的正常剪接供体信号 GT 变为 CT（3375+1G-C） 的突变所致。

.0003 ALAGILLE 综合征 1
JAG1，2-BP DEL，1104AG
在患有 Alagille 综合征（118450） 的家庭中，Li 等人（1997） 证明 JAG1 基因第 1104 和 1105 位有 2 bp 缺失。该缺失位于外显子 4 内，邻近剪接供体位点。该缺失导致阅读框发生变化，并导致 240 号残基处的提前终止密码子（删除了蛋白质的 979 个残基）。这个家庭中受影响的两个兄弟患有肝病、心脏病（瓣膜和外周肺动脉狭窄）、后胚胎毒素和“Alagille 面容”。他们受影响较轻的母亲有心脏杂音、后胚胎毒素和阿拉吉勒面容。

.0004 ALAGILLE 综合征 1
JAG1，1-BP DEL，2066C
Li 等人（1997） 证明患有 Alagille 综合征（118450） 的家族中受影响的成员在外显子 13 中缺失 1 bp, 2066C。先证者患有肝脏和心脏病（法洛四联症）、面部特征、蝴蝶椎骨和后胚胎毒素的严重影响。她的父亲受到轻度影响，有心脏杂音病史和特征性面容。

.0005 阿拉吉尔综合症 1
JAG1，ARG184CYS
Krantz 等人（1998） 在 Alagille 综合征患者的总共 35 个基因内突变中鉴定出 2 个错义突变（118450）。两者都发生在外显子 4A 的密码子 184 中：arg184 到 cys，arg184 到 his（601920.0006）。

.0006 阿拉吉尔综合征 1
JAG1、ARG184HIS
参见 601920.0005 和 Krantz 等人（1998）。Morrissette 等人在 2 项 JAG1 功能测定中（2001） 发现 R184H 突变与野生型 JAG1 相关的 Notch 信号活性丧失相关。含有R184H取代的蛋白质不存在于细胞表面，被异常糖基化，并且似乎异常积累，可能在内质网中。

.0007 ALAGILLE 综合征 1
JAG1，5-BP DEL
在 2 名无关的 Alagille 综合征患者（118450） 中，Krantz 等人（1998） 在 JAG1 基因的外显子 16 中发现了 5 bp 的缺失。

.0008 ALAGILLE 综合征 1
JAG1，1-BP INS，1618C
在 2 名无关的 Alagille 综合征患者（118450） 中，Krantz 等人（1998） 在 JAG1 基因的核苷酸 1618 处发现了一个 1 bp 的插入。

.0009 ALAGILLE 综合征 1
JAG1，1-BP INS，684G Krantz 等
人是一名 3.5 岁女性，有 4 代肺动脉瓣狭窄病史，面部特征符合 Alagille 综合征（118450）（1999） 在 JAG1 基因的第 684 位核苷酸处发现了一个 1 bp 的插入，导致第 745 位氨基酸处出现过早的终止密码子。在患有肺动脉狭窄的患者母亲中也发现了这种突变。

.0010 法洛四联症
JAG1，GLY274ASP
在 4 代谱系中，表现出右侧结构性心脏病，包括法洛四联症（187500） 的变体，Eldadah 等人（2001） 鉴定了 821G-A 转变，导致 JAG1 中 gly274 到 asp 的取代（G274D）。受影响的家庭成员也具有特征性面容，但不符合与 JAG1 单倍体不足相关的其他综合征的临床诊断标准。

卢等人（2003） 指出 Eldadah 等人描述的 G274D 突变携带者（2001） 患有 Alagille 综合征（118450） 中所见类型的心脏缺陷，例如外周肺动脉狭窄和法洛四联症，但没有肝功能障碍。卢等人（2003） 报告的数据表明 G274D 突变是“泄漏的”。突变等位基因产生了两类蛋白质：一种是异常糖基化的，保留在细胞内而不是被转运到细胞表面，另一种是正常糖基化的，被转运到细胞表面，在那里它能够向Notch受体发出信号。人们发现突变蛋白对温度敏感，在较高温度下会产生更多异常糖基化（且无功能）的分子。因此，这种突变的携带者细胞表面的 JAG1 分子浓度高于正常浓度的 50%，但低于 100%。作者得出的结论是，与这种突变相关的心脏特异性表型表明，发育中的心脏比发育中的肝脏对 JAG1 剂量的减少更敏感。

.0011 阿拉吉尔综合征 1
JAG1，LEU37SER
Morrissette 等人（2001） 用含有 leu37 错义突变为 ser（L37S） 的构建体转染 3T3 细胞，据报道该突变会导致 Alagille 综合征。在 2 项 JAG1 功能测定中，相对于野生型 JAG1，L37S 与 Notch 信号传导活性的丧失相关。L37S 不存在于细胞表面，糖基化异常，并且似乎异常积累，可能在内质网中。

.0012 耳聋、先天性心脏缺陷和后胚胎毒素（1 个家族）
JAG1、CYS234TYR
在一个大家族的 7 名受影响成员中，患有轻度至重度联合耳聋、先天性心脏缺陷和后胚胎毒素（DCHE；617992），孤立为常染色体显性遗传性疾病，Le Caignec 等人（2002） 检测到 JAG1 基因外显子 5 中核苷酸 701 处 G 到 A 转换的杂合性，导致第一个表皮生长因子（EGF） 样重复结构域中的 cys234 到 tyr（C234Y） 取代。在 7 个未受影响的家庭成员或来自无关和未受影响个体的 120 条染色体中未发现该突变。

鲍尔等人（2010） 研究了 C234Y 变体的功能意义。C234Y 突变蛋白对糖苷内切酶 H 敏感，表明其翻译后修饰不当。虽然野生型 JAG1 定位于细胞表面，但胰蛋白酶降解分析和免疫荧光显示 C234Y 突变蛋白的细胞表面没有表达，这与其保留在细胞内一致。荧光素酶报告基因检测表明，C234Y 突变体无法激活 Notch 信号传导。鲍尔等人（2010） 指出残基 234 位于 JAG1 蛋白的第一个 EGF 重复序列中，该区域对受体-配体相互作用至关重要。

.0013 阿拉吉尔综合征 1
JAG1，2-BP DEL，1485CT
Raas-Rothschild 等人在一名患有与腹主动脉缩窄和右锁骨下狭窄相关的 Alagille 综合征（118450） 的儿童中（2002） 在 JAG1 基因中发现了一个 1485delCT 突变，导致缺失下游 25 bp 处出现终止密码子（密码子 504）。该患者是健康的表亲父母所生的第八个孩子。2个月大时，他出现长期黄疸。直到 14 岁时，他才失访，当时他因严重瘙痒和头痛而被转诊至胃肠病诊所。他的身高还不到第三百分位数。腿部血压降低，MRI 显示腹主动脉缩窄，其起始于膈肌下方，终止于肾动脉水平。双侧肾动脉狭窄，

.0014 ALAGILLE 综合征 1
JAG1, 1329, TG, +2
在患有 Alagille 综合征（118450） 和严重但不一致的临床表型的同卵双胞胎中，Kamath 等人（2002） 鉴定了 JAG1 基因外显子 6 中的从头剪接位点突变，即核苷酸 1329+2 处的 T 至 G 替换。Kamath 等人提出的机制之一（2002） 解释这种不一致的原因是剪接位点突变可能导致不同组织中功能蛋白的数量不同。

.0015 腓骨肌萎缩症，轴突，2HH
JAG1 型，SER577ARG
Sullivan 等人在患有 2HH 型轴突腓骨肌萎缩症（CMT2HH; 619574） 的 3 代家族（家族 1）的 4 名成员中（2020） 鉴定了 JAG1 基因外显子 14 中的杂合 c.1731C-G 颠换，导致胞外结构域中高度保守的残基处出现 ser577 到 arg（S577R） 的取代。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。gnomAD 数据库中不存在该变体。体外表达研究表明，与对照相比，该突变损害了蛋白质糖基化并减少了 JAG1 表面表达。突变体 JAG1 部分保留在 ER 中。小鼠中 S577R 突变的纯合表达是胚胎致死的。与野生型相比，杂合子 S577R 小鼠在四肢力量测试中表现出受损的表现，但能够在加速旋转测试中表现良好。电生理学研究表明 CMAP 减少。喉返神经检查未发现明显的轴突异常，但存在一些局灶性折叠的髓磷脂。沙利文等人（2020） 指出，患者没有阿拉吉尔综合征的特征（118450）。

.0016 腓骨肌萎缩症，轴突，2HH
JAG1 型，SER650PRO
Sullivan 等人在患有 2HH 型轴突腓骨肌萎缩症（CMT2HH; 619574） 的 2 代家族（家族 2）的 5 名成员中（2020） 在 JAG1 基因的外显子 15 中发现了一个杂合的 c.1948T-C 转变，导致胞外域中高度保守的残基处出现 ser650 到 pro（S650P） 的取代。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。gnomAD 数据库中不存在该变体。体外表达研究表明，与对照相比，该突变损害了蛋白质糖基化并减少了 JAG1 表面表达。沙利文等人（2020） 指出，患者没有阿拉吉尔综合征的特征（118450）。

.0017 ALAGILLE 综合征 1
JAG1，4-BP DEL，NT3164 Birtel 等

人对一名 24 岁女性（患者 184）患有牛眼视网膜病变、右心室双出口和严重脊柱侧凸（ALGS1；118450） 进行了研究（2018） 鉴定出 ALGS1 基因外显子 25 中 4 bp 缺失（c.3164_3167del） 的杂合性，导致移码，预计会导致提前终止密码子（Val1055GlufsTer7）。先证者未受影响的母亲没有携带该突变；其他家庭成员无法参加学习。