信号蛋白 6B； SEMA6B

HGNC 批准的基因符号：SEMA6B

细胞遗传学定位：19p13.3 基因组坐标（GRCh38）：19:4,542,592-4,559,683（来自 NCBI）

▼ 描述

SEMA3B 是一种神经排斥蛋白，通过 plexin-A 受体（例如 PLXNA4；604280）发出信号（Tawarayama 等，2010）。

▼ 克隆和表达

Correa 等人通过在乳腺肿瘤 EST 数据库中搜索与大鼠和小鼠 Sema6b 相似的序列，然后对乳腺肿瘤 cDNA 文库进行 RT-PCR（2001）克隆SEMA6B。推导的蛋白质含有517个氨基酸。通过数据库分析，他们鉴定了另外 2 个 SEMA6B 剪接变体，它们编码 687 和 888 个氨基酸的推导蛋白，其 C 端半部不同。这些较大的蛋白质包含假定的跨膜结构域和细胞质结构域。Northern 印迹分析检测到 4.5 kb 转录物在大脑和心脏中表达水平较高，而在脾脏、胎盘和肺中表达水平较低。在 2 种人胶质母细胞瘤细胞系中也检测到表达。

Tawarayama 等人使用原位杂交分析（2010）表明Sema6b在新生小鼠的CA3锥体细胞中表达。进一步分析表明，Sema6b 定位于转染锥体细胞的树突上。

滨中等人（2020）发现 SEMA6B 基因在小鼠和人类脑组织的发育过程中表达。对多个大脑区域的神经元进行免疫染色局部表达，包括大脑皮层、小脑浦肯野细胞和中间神经元；特定细胞类型包括兴奋性和 GABA 能抑制性神经元。

▼ 基因结构

Correa 等人（2001）确定SEMA6B基因包含17个外显子。科莱等人（2004）鉴定了上游序列中的 PPAR（参见 PPARA，170998）结合位点。

▼ 测绘

通过分析人类/仓鼠杂交细胞系，Correa 等人（2001）将 SEMA6B 基因定位到 19 号染色体。

Stumpf（2020）根据 SEMA6B 序列（GenBank AF293363）与基因组序列（GRCh38）的比对，将 SEMA6B 基因对应到染色体 19p13。

▼ 基因功能

Correa 等人（2001）发现全反式视黄酸下调 2 种人胶质母细胞瘤细胞系中 SEMA6B 的表达。

科莱等人（2004）发现 PPARA 激动剂下调胶质母细胞瘤细胞中 SEMA6B 的表达。

Tawarayama 等人利用基因敲除小鼠的体内分析（2010）表明 Sema6a（605885）和 Sema6b 可以作为苔藓纤维的驱避剂，以防止异常投射。Sema6a 和 Sema6b 的排斥活性是相加的，并由 Plxna4 介导。Sema6b 以剂量依赖性方式抑制苔藓纤维进入锥体上区域的神经支配。Plxna2（601054）减弱 Sema6a 对苔藓纤维的排斥作用，促进苔藓纤维的生长。

通过分析基因敲除小鼠，Matsuoka 等人（2013）表明，尽管在小鼠视网膜出生后发育过程中表达，Sema6b、Sema6c（609294）和 Sema6d（609295）并不参与视网膜内外神经元的神经突分层，也不影响 Muller 胶质细胞的形态和突起延伸。

▼ 分子遗传学

Hamanaka 等人在 4 名无关的进行性肌阵挛性癫痫 11（EPM11; 618876）患者中进行了研究（2020）在 SEMA6B 基因的最后一个外显子（608873.0001-608873.0003）中发现了从头杂合移码突变。这些突变是通过测序技术发现的，使用富集分析预测可以逃避无义介导的 mRNA 衰减的突变，并通过桑格测序得到证实。预计这些突变会导致产生缺乏胞内结构域的截短蛋白质。尽管在 gnomAD 数据库中观察到了基因其他区域的截短变体，但在 gnomAD 数据库中未观察到该基因区域的截短变体。对 1 名患者的类淋巴母细胞进行的 RNA 分析显示，产生了截短的蛋白质。无法获得其他患者的细胞，并没有进行变体的功能研究。作者假设是显性负效应或功能获得效应，而不是单倍体不足。这些患者是从总共 6,000 多名患有不同发育障碍的患者中筛选出来的，这些患者接受了基因检测。

▼ 动物模型

Hamanaka 等人（2020）发现，具有影响 sema6b 直向同源物细胞内结构域的远端截断变异的斑马鱼，这些变异逃脱了无义介导的 mRNA 衰减，其大脑发育有缺陷，并且与野生型相比更容易癫痫发作。此外，与具有远端截短突变的斑马鱼相比，具有功能丧失突变的斑马鱼的异常程度较轻，这表明截短突变比功能丧失突变产生更有害的毒性作用。

▼ 等位基因变异体（3 个选定示例）：.

0001 癫痫、进行性肌阵挛、11
SEMA6B、20-BP DUP、NT1950
在一名患有进行性肌阵挛性癫痫 11（EPM11；618876）的 22 岁日本男性（患者 1）中，Hamanaka 等人（2020）在 SEMA6B 基因的最后一个外显子中发现了一个从头 20 bp 重复（c.1950_1969dup, NM_032108.4），预计会导致移码和提前终止（Arg657ProfsTer35）。该突变是通过测序技术发现的，该技术使用对预测逃避无义介导的 mRNA 衰变的突变进行富集分析，并通过桑格测序得到证实。没有对该变体进行功能研究，但预计突变转录物会产生缺乏胞内结构域的截短蛋白质。

.0002 癫痫，进行性肌阵挛，11
SEMA6B，7-BP DEL，NT1976
在一名患有进行性肌阵挛性癫痫 11（EPM11；618876）的 28 岁日本女性（患者 2）中，Hamanaka 等人（2020）在 SEMA6B 基因的最后一个外显子中发现了一个从头 7-bp 缺失（c.1976_1982del, NM_032108.4），预计会导致移码和提前终止（Ala659ValfsTer24）。该突变是通过测序技术发现的，该技术使用对预测逃避无义介导的 mRNA 衰变的突变进行富集分析，并通过桑格测序得到证实。对来自患者的类淋巴母细胞进行的 RNA 分析表明，产生了截短的蛋白质；没有进行额外的功能研究。

.0003 癫痫，进行性肌阵挛，11
SEMA6B，1-BP DEL，NT1991
在 2 名不相关的患者中，一名 14 岁以色列血统男孩（患者 3）和一名 11 岁马来西亚血统女孩（患者 4），两人均患有进行性肌阵挛癫痫 - 11（EPM11；618876），Hamanaka 等人（2020）在 SEMA6B 基因的最后一个外显子中发现了一个从头 1-bp 缺失（c.1991del, NM_032108.4），预计会导致移码和提前终止（Gly664AlafsTer21）。该突变是通过测序技术发现的，该技术使用对预测逃避无义介导的 mRNA 衰变的突变进行富集分析，并通过桑格测序得到证实。没有对该变体进行功能研究，但预计突变转录物会产生缺乏胞内结构域的截短蛋白质。