自身免疫性免疫失调、免疫缺陷和淋巴细胞增殖; IDAIL
- V 型自身免疫性淋巴增殖综合征；ALPS5
- CTLA4 单倍体不足伴自身免疫浸润； CHAI
有证据表明，自身免疫、免疫缺陷和淋巴增殖（IDAIL） 等免疫失调是由染色体 2q33 上的 CTLA4 基因（123890） 杂合突变引起的。
▼ 说明
伴有自身免疫、免疫缺陷和淋巴细胞增殖的免疫失调（IDAIL） 是一种常染色体显性复杂免疫疾病，其表现和临床表现高度可变。突出的特征包括经常与低丙种球蛋白血症相关的反复感染、自身免疫特征（例如自身免疫性血细胞减少）以及非淋巴器官（包括肺、脑和胃肠道）的异常淋巴细胞浸润，从而导致肠病。实验室研究经常显示淋巴细胞减少以及 T 细胞和 B 细胞亚群异常。这些可变特征是 Treg 细胞功能受损的结果，Treg 细胞在免疫稳态中发挥着作用（Kuehn 等人，2014 年总结；Schwab 等人，2018 年；Lopez-Nevado 等人，2021 年总结）。
该疾病与自身免疫性淋巴组织增生综合征（ALPS） 有重叠的特征；有关 ALPS 遗传异质性的一般描述和讨论，请参阅 601859。
▼ 临床特征
库恩等人（2014） 报道了来自 4 个家庭的 6 名患者患有复杂的免疫疾病，他们将其称为“CTLA4 单倍体不足伴自身免疫浸润（CHAI）”。在一个家庭中，一名 22 岁的女性在儿童早期出现了自身免疫性血小板减少症以及脑部、胃肠道和肺部淋巴细胞浸润。她患有慢性淋巴细胞性肠病和腹泻。外周血研究显示低丙种球蛋白血症和淋巴细胞减少症主要影响 T 细胞。免疫抑制治疗导致了一些临床改善。她的父亲 40 岁时出现肺部炎症病变和淋巴细胞性肠病。他还患有低丙种球蛋白血症和克隆性扩增的 γ/δ-CD8+ T 细胞（大颗粒淋巴细胞），抑制了骨髓。他最终死于中心插管感染。随后从 23 名患有自身免疫性血细胞减少症、低丙种球蛋白血症、CD4+ T 细胞淋巴细胞减少症和非淋巴器官（包括胃肠道、肺和大脑）淋巴细胞浸润的 23 名患者中确定了来自 3 个不相关家庭的另外 4 名患者。除了这些特征外，一名患者有常见变异性免疫缺陷的症状，并在儿童时期偶尔感染，另一名患者有牛皮癣病史，第三名患者有食物过敏和手上有广泛的疣。与对照组相比，患者的免疫学检查显示循环初始 CD45RA+ T 细胞数量减少；受影响的个体也出现不同程度的循环 B 细胞逐渐丧失。与对照组相比，患者调节性 T 细胞的 FOXP3（300292） 和 IL2RA（147730） 表达降低，这些调节性 T 细胞在体外对共培养 T 反应细胞的增殖抑制效果较差。患者自身反应性 CD21（lo） B 细胞的频率增加，这些细胞被认为是无反应或耗尽的，并且这些细胞表现出凋亡趋势增加以及分泌免疫球蛋白的能力下降。这些变化导致 B 细胞淋巴细胞减少，并被认为是调节性 T 细胞功能障碍的结果。
舒伯特等人（2014） 报道了来自 6 个不相关家庭的 11 名患有免疫系统失调性疾病的患者。发病和就诊的年龄各不相同，但大多数患者在第一个十年末到第三个十年之间出现症状。七名患者符合常见变异免疫缺陷（CVID）的诊断。主要常见的临床特征包括与淋巴细胞性肠病相关的腹泻、反复呼吸道感染、肉芽肿性淋巴细胞性间质性肺病、骨髓、肾、脑和肝脏等器官的淋巴细胞浸润、淋巴结肿大和脾肿大以及自身免疫性血细胞减少。更多变化的特征包括牛皮癣、自身免疫性甲状腺炎和自身免疫性关节炎。受影响的组织显示出广泛的 CD4+ T 细胞浸润。
施瓦布等人（2018）回顾了来自 54 个无关家庭的 133 名经遗传分析证实患有 CTLA4 缺陷的患者的特征。出现的症状和表型表现差异很大。中位发病年龄为 11 岁（范围小于 1-59 岁）；受影响的突变携带者的死亡率为16%。出现的症状包括自身免疫性血细胞减少症（33%）、呼吸道症状（21%）、肠病（17%）、1 型糖尿病（8%）、神经系统症状，如癫痫和头痛（6%）、甲状腺疾病（5%）、关节炎（3%）、生长迟缓、发烧或盗汗、特应性皮炎或脱发（各 2%）以及原发性胆汁性肝硬化、艾迪生病或伤口愈合障碍。每个受影响的突变携带者。尽管 CTLA4 突变与所有患者的自身免疫和免疫失调相关，但受影响的器官系统差异很大。主要临床表现包括低丙种球蛋白血症（84%）、淋巴细胞增生（73%），包括肝脾肿大、自身免疫性血细胞减少（62%）、呼吸道症状（68%）、皮肤特征（56%）（主要是特应性皮炎）、胃肠道症状（59%）或神经系统特征（29%）。8 名受影响的突变携带者罹患淋巴瘤，3 名罹患胃癌。其中六种恶性肿瘤与 EBV 感染有关。实验室研究显示，与对照组相比，39% 受影响的突变携带者出现淋巴细胞减少，绝对 CD3+ T 细胞计数减少 20%，但 CD4+ FoxP3+ Treg 细胞的百分比增加。53% 的测试者双阴性 T 细胞计数增加。41% 受影响的突变携带者的绝对 CD19+ B 细胞计数减少。B 细胞亚群显示切换记忆 B 细胞减少，幼稚 B 细胞增加。绝对 NK 细胞计数减少了 52%。在少数患者中观察到抗核和抗中性粒细胞自身抗体。作者强调了表型变异性，并指出受影响的突变携带者可能出现在任何医学专业中。
▼ 临床管理
施瓦布等人（2018） 回顾了目前 IDAIL 患者的治疗方案，包括 CTLA4 融合蛋白、mTOR 抑制剂和造血干细胞移植的应用。
▼ 遗传
Kuehn 等人报告的 IDAIL 在家庭中的遗传模式（2014）和舒伯特等人（2014） 与常染色体显性遗传和不完全外显率一致。
Schwab 等人根据来自 54 个不相关家庭的 133 名 CTLA4 缺陷患者的数据（2018）估计临床外显率约为 67%。
▼ 分子遗传学
Kuehn 等人在来自 4 个 V 型自身免疫性淋巴增殖综合征家族的 6 名患者中（2014） 在 CTLA4 基因中鉴定出 4 种不同的杂合功能丧失突变（参见例如 123890.0003-123890.0005）。第一个家族的突变是通过全外显子组测序发现的；通过直接筛选 23 个具有相似表型的无关先证者的 CTLA4 基因，发现了后续家族中的突变。在对照单核细胞中使用 siRNA 敲低 CTLA4 重现了在患者中观察到的过度增殖 T 细胞表型。研究结果表明，CTLA4 的完全表达是控制 T 细胞和 B 细胞淋巴细胞稳态所必需的，而 CTLA4 表达的减少会导致免疫耐受的丧失并导致浸润性自身免疫性疾病。
Schubert 等人在来自 6 个不相关家庭的 11 名患有 ALPS5 的患者中（2014）鉴定了CTLA4基因中的6种不同的杂合突变（参见例如123890.0006-123890.0008）。第一个家族的突变是通过全外显子组测序发现的；通过直接筛查 71 名患有 CVID 和肠病或自身免疫的无关先证者的 CTLA4 基因，发现了后续家族中的突变。患者调节性 T 细胞 CTLA4 蛋白表达降低。体外研究表明调节性 T 细胞的抑制功能受损，配体捕获和 CD80 的转内吞作用受损（112203）。
Schwab 等人在来自 54 个无关家庭的 133 名 IDAIL 患者中进行了研究（2018） 在 CTLA4 基因中鉴定出 45 个独特的杂合突变，其中包括 28 个新突变。在所有测试的 CTLA4 突变携带者中，受刺激的 Treg 细胞中 CTLA4 表达均降低。功能研究表明，所有测试的突变携带者的 CTLA4+ 细胞中的转内吞作用均减少。没有观察到基因型/表型相关性。
▼ 动物模型
沃特豪斯等人（1995） 表明，纯合 Ctla4 基因靶向小鼠的淋巴结和脾脏中积累了 T 细胞母细胞，这些细胞比正常情况增大了 5 至 10 倍。Ctla4缺陷小鼠的血清免疫球蛋白浓度比正常小鼠高得多，它们的B细胞表现出激活标记，并且许多组织表现出广泛的淋巴细胞增殖。Ctla4敲除小鼠在3至4周龄时濒临死亡，并因淋巴细胞浸润导致明显的心肌衰竭而死亡。尽管 Ctla4 缺陷型 T 细胞在受到 T 细胞受体刺激时会自发且强烈地增殖，但它们对 Fas 受体（134637） 交联和伽马射线照射诱导的细胞死亡敏感。
