骨化性纤维增生

骨化性纤维增生症是一种罕见的常染色体显性遗传疾病，具有完全外显，涉及骨骼肌，筋膜，肌腱和韧带的渐进性骨化。FOP在全球的患病率约为200万分之一，并且没有地理，种族，种族或性别偏爱。患有FOP的个体在出生时看起来很正常，除了脚趾异常大：脚趾短，偏斜和单趾。骨化在一生的过程中以不可避免的，不可预测的发作方式逐渐发生，大多数患者在生命的第三十年都被限制在轮椅上，并需要终生护理（Petrie等，2009）。

骨增生性纤维增生（FOP）是由2q24号染色体上ACVR1基因（102576）中的杂合突变引起的。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
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骨化性纤维增生症是一种罕见的疾病，由于间断性进行性异位骨化和畸形的大脚趾（通常为单指趾）而导致的身体障碍。偶尔出现的特征包括拇指短，食指畸形，颈椎畸形，股骨颈短，耳聋，头皮秃发和轻度智力低下。尽管大多数病例是零星的，但已报道了一些双胞胎和三胞胎的例子。此外，通过观察受影响的2或3个连续世代以及在散发病例中发现父系年龄效应，可以支持显性遗传（Tuente等，1967）。康纳和埃文斯（1982） 在英国发现每百万配子的点患病率为0.61每百万，并直接估算出每代配子1.8的突变率。

Schroeder和Zasloff（1980）分析了16例FOP 患者的手脚畸形。Connor（1983）根据大量的个人经验和文献进行了全面的讨论。科恩等（1993）根据对邮件调查表的回答，描述了FOP中异位骨化的自然史。响应时的患者年龄为3至69岁（平均年龄27岁）。骨化开始的平均年龄为5岁（范围，出生至25岁）。早期异位骨化的最常见部位是颈部，脊柱和肩带。在35岁（80％）的患者中，到7岁时出现了一些限制性的异位骨化。到15岁时，有42名（超过95％）患者的手臂活动受到严重限制。异位骨化的方向是轴向到阑尾，颅骨到颅，近端到远端。

Connor等（1993）连续3代报告了5人的FOP。第一代的受影响个体是男性。他有2个受影响的女儿和2个受影响的孙女。从禁用异位骨形成和过早死亡到无症状的大脚趾畸形成年人，表现出了广泛的表型严重性。患病的第一代人没有症状，直到他在创伤后出现背部和颈部僵硬为止。他的下巴在创伤后也变得固定了，到四十多岁时，他已经developed行了。然而，直到七十年代初，他才用棍子坚持救护车。他死于心肌梗塞，享年72岁。在伦敦的皇家国家骨科医院证实了FOP的诊断，并保存了X光。这些表现出畸形的大脚趾与强直性强直，颈椎进行性强直强直以及多个软组织骨化区域有关。他的一个女儿直到22岁时都没有症状，当时她拔出智齿后发展为颌骨固定。用钛假体置换右颞下颌关节1周后，再次进行颚固定。直到15岁时，她的姐姐身体状况良好，左腿自然发红。活检后，一家人被告知她患有纤维肉瘤。十几岁时，受伤后右肘的活动受限。二十多岁时，她的背上形成了一系列无痛的肿块。此后，她逐渐变得更加残疾，并卧床不起一年，直到28岁因肺炎去世。其中一个孙女从13岁开始就出现了背部的硬块，而在23岁时，左腰骨区域出现了异位骨棒。FOP以前未描述的特征是髋关节多发软骨软骨瘤。

Kaplan等（1993）记录了FOP从偶发性患病父亲传染给他的3个孩子，2个女儿和一个儿子的情况。父亲现年27，是33岁母亲和38岁父亲的三儿子。他在婴儿期开始出现纤维状结节，在2岁时，钝性创伤后颈部出现异位骨化。如发表的照片所示，他的疾病发展为严重异常。存在典型的大脚趾畸形。影像学证实股骨颈的特征变宽。所有3名儿童在出生时均出现大脚趾畸形，随后出现典型的临床特征。在两个月大的时候，一个孩子在左大腿前侧肌肉注射后，四头肌发生了骨化。

Janoff等（1996年）观察到FOP在2个美国原住民同母异父和同父异母同父异母的两个姊妹中发现的经典发现。该发现被解释为暗示母亲的性腺镶嵌症。

史密斯等（1996）在研究长达24年的28位患者的基础上回顾了FOP。大骨骼肌的骨化从出生到16岁（平均年龄4.6岁）开始，最初有25位患者的颈部和上脊柱肌肉，然后是髋关节，大关节和下颌周围的骨化。残疾的程度和程度与发病时间无关。没有证据表明任何形式的治疗都能产生一致的益处。最初的诊断通常是错误的，异位骨化开始后正确诊断的平均延迟时间为2.7年（范围0-14）。这种延迟主要是由于未能认识到异常脚趾的重要性，这种异常脚趾在所有情况下均在出生时就已经存在并可能被识别出来。

Furuya等（2008年）描述了一个62岁的日本男子，由于双肩关节挛缩，他在10岁时难以移动肩膀。四肢关节挛缩进展缓慢，他在36岁时无法行走，在55岁时无法卧床不起，这时他出现了脊柱僵硬，秃发和感觉性听力减退，伴有骨化异常，但没有呼吸衰竭。他的两手拇指短，双脚趾严重缺损，严重矫正。影像学上可见广泛的异位骨形成。他的父母死于高龄，没有任何让人联想到FOP的症状，并且他有两个健康的同胞。

Barnett等（2011年）一位女性患者患有所谓的“变异FOP”，其脚趾正常，迟发性异位骨化，并被误诊为强直性脊柱炎数年。该患者在21岁时表现出“僵硬的背”，但X射线检查正常，并且因“非特异性脊椎关节炎”而未接受磺胺嘧啶嗪治疗一年；几年后，由于持续的严重腰背痛被诊断为强直性脊柱炎，因此用柳氮磺胺吡啶和甲氨蝶呤治疗，但几个月后她停止了治疗而无改善。在那段时间左右，患者接受了无痛的下颌骨细针穿刺抽吸，提示骨骼肌发生了反应性或炎症性过程。肿块在3个月内完全解决。后来她出现了右肩cap骨疼痛，在MRI上似乎是右菱形大肌，锯齿前肌和肋间肌的肌炎。这个问题在几个月内自发解决。27岁时，经评估甲状腺区域无痛性肿块，该患者的平片和CT扫描了整个脊柱，显示出胸椎黄韧带和腰椎棘突间韧带广泛骨化以及右斜方肌和菱形之间的骨化薄层，与先前炎症性病变的骨化一致。建议根据临床和影像学检查结果诊断FOP，检查发现颈部和腰椎运动明显受限，尤其是屈伸。以及2个无症状的小骨化肿块，其中1个在右肩1骨上，1个在右下腰椎骨上。脚的临床和影像学检查正常；Barnett等（2011年）指出，这只是第五例FOP患者，双侧脚趾未受影响。

哈蒙德等（2012年）通过分析他们的“面部特征”（针对年龄和性别匹配的对照标准化的面部形状差异）和相关的面部特征图，描绘了55名分子确诊的FOP患者的常见面部特征。分析确定了10个受影响的个体，其面部特征比其他FOP个体更为均匀。显着特征包括先前确定的下颌和上颌过度咬合减少，耳朵低位，上眶/眶上su发育不全以及眶下突出。哈蒙德等（2012年）表明，典型的FOP突变会不同程度地影响中上面部和下颌骨正常颅骨的产后形态。

Severino等（2016）对13例FOP患者进行了脑MRI研究，其中11例是ACVR1基因（102576.0001）中R206H突变的携带者，目前绝大多数（95％）的FOP患者中都存在这种情况; 其余2例患者携带R258S突变（102576.0003）。所有13例患者均具有类似于无症状的小损害，类似于背侧延髓和腹侧脑桥的错构瘤，以及脑干的轻微畸形，包括背侧脑桥的膨出，桥臂交界处增厚和延髓。10例（77％）患者的前庭静脉神经起源增加，并且面神经比所有患者更向前方突出。所有患者均未报告任何神经系统症状，神经系统检查均正常。具体而言，没有与脑干病变相关的颅神经或运动功能障碍，也没有锥体束外障碍。脑干病变的大小与患者的年龄，初次发作的年龄，残疾的严重程度，头部外伤史或听力丧失均无关。Severino等（2016年）得出结论，ACVR1突变的影响扩展到中枢神经系统，并表明这些病变可能代表了有用的疾病标志。

▼ 生化特征
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在一个案例中，Beratis等人（1976）发现培养的皮肤成纤维细胞中碱性磷酸酶水平低。

Shafritz等（1996）研究了FOP患者病变和非病变组织的淋巴母细胞和成纤维样细胞系中的骨形态发生蛋白1（112264）至7（112267）。在检查的骨形态发生蛋白和mRNA中，只有BMP4（112262）及其mRNA在FOP患者的早期纤维增生性病变细胞中以升高的水平存在。BMP4 mRNA在32例FOP患者中的26个淋巴母细胞细胞系中表达，但在12个正常受试者中只有1个表达（P小于0.001）。在患有FOP的一个男人和他的三个患病的孩子（两个女孩和一个男孩）的淋巴母细胞细胞系中检测到BMP4及其mRNA，但未从孩子的未受影响的母亲那里检测到。

在对FOP患者和对照患者的淋巴母细胞细胞系的研究中，de la Pena等人（2005）发现FOP淋巴细胞在细胞表面表达的I型BMP受体（BMPR1A; 601299）比对照细胞高6倍，并且在配体刺激的BMPR1A内化和降解中表现出明显的减少。在对照细胞中，BMP4处理增加了BMPR1A的磷酸化。在FOP细胞中，在不存在配体的情况下，BMPR1A被高水平磷酸化，并且对BMP4的应答没有增加。在用BMP拮抗剂头蛋白处理后，BMPR1A磷酸化在对照细胞中减少，但在FOP细胞中保持恒定，表明BMPR1A过度磷酸化与FOP细胞中的配体刺激无关。德拉佩纳等（2005）得出结论，改变的BMP受体转移可能在FOP发病机理中起重要作用。

▼ 诊断
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Kaplan等（1993）回顾了11例患者的组织病理学标本，所有儿童均进行了活组织检查以排除恶性病变。活检之前绝不考虑FOP的诊断。在6例儿童中，在X线显像前骨化的早期，这些发现被误认为是纤维瘤病或肉瘤。最早的病变切片的免疫组织化学研究表明，在分化的软骨组织的组织学出现之前，S-100抗原呈阳性。所有11例患者的活检均显示软骨内成骨，除异位部位外均正常。他们建议，由于大脚趾的检查结果的一致性，不需要进行活检来进行诊断，并且由于活检会加剧病情，因此应避免进行活检。Lin等（2006）强调检查具有异位骨形成史的儿童的脚的重要性，以达到正确的诊断并避免进一步受伤的风险。

Kitterman等（2005年）对国际FOP协会的269名患者成员进行了调查，占全球所有已知FOP患者的90％以上，并收到了来自25个国家的138份问卷答复（51％答复率）。最初对87％的FOP患者进行了错误诊断；最常见的错误诊断是癌症。从症状发作到正确诊断的平均时间为4.1年，正确诊断之前咨询医生的中位数为6。67％的患者进行了不必要的侵入性检查（活检），68％的患者接受了不适当的治疗。几乎一半的应答者（49％）报告说，由于造成创伤后骨化的侵入性医疗干预，永久性丧失了活动能力。Kitterman等（2005年）还审查了相关专业的184本英语教科书，发现只有8％包含对FOP的充分描述，包括警告：创伤会加速异位骨化的过程。作者得出的结论是，这种罕见疾病的诊断失败导致的医源性伤害在世界范围内很普遍，并且已对大多数受影响的个体形成了自然的疾病史。

▼ 分子遗传学
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Shore等（2006年）在所有受影响的家庭成员中，使用了5个家族的子集进行了全基因组连锁分析，这些家族具有FOP的最严格和明确的特征，大脚趾的先天畸形和特征性解剖模式的进行性异位骨化。该方法确定了FOP与2q23-q24染色体的连锁，2q23-q24染色体是一个包括ACVR1基因的遗传间隔。所有ACVR1蛋白编码外显子和剪接点的序列分析在所有检查的家族成员（包括用于连锁分析的所有5个家族）以及32例具有明确临床特征的FOP患者中，有32例为杂合突变（R206H; 102576.0001）。受检查的具有R206H突变的个体包括先前由Semonin等（2001）在NOG基因中具有不可验证的突变（602991）；参见Xu等（2002年，2000年）。

Lin等人在一个3岁的台湾女孩中，由于常规的儿童免疫接种和一些不适当的外科手术干预，导致其第一meta骨的发育异常以及右大腿的进行性异位骨化（2006年）在ACVR1基因中发现了从头R206H突变。

中岛等（2007年）在3名不相关的散发性日本FOP患者中确定了R206H突变，表明该突变在全球人群中很常见且经常复发。

Furuya等人在一名62岁的日本男子中出现了缓慢进行性FOP（2008）确定了ACVR1基因的从头错义突变（G356D; 102576.0002）的杂合性。在他未受影响的同胞或150个对照中未发现该突变。作者认为，患者的长寿和呼吸困难的缓慢进展可能与G356D突变在蛋白激酶域中的位置有关，而不是与R206H突变所处的功能重要的富含甘氨酸/丝氨酸的域有关。

Bocciardi等（2009年）在17名无关的意大利FOP患者中的15名中鉴定出R206H突变。在2名无关的意大利患者中，他们确定了不同突变的杂合性（R258S; 102576.0003）。作者指出，这17例患者的病情严重程度存在极大差异。此外，在2名具有R258S突变的患者中，有1名没有严重的脚趾畸形，而另一名则达到了“相当轻度”的程度。

临床变异

Kaplan等（2009年）研究了112例FOP患者，其中104例为散发性病例，8例为家族性病例。在82例散发病例和7例家族性病例中发现了经典FOP，而20例散发病例和1例家族性病例则具有非典型FOP。非典型患者分为两类：所谓的“ FOP-plus”，其中患者具有FOP的经典定义特征（渐进性异位骨化和趾畸形）加上1个或多个非典型特征；和“ FOP变体”，其中FOP的两个经典定义功能之一或两者都有重大变化。在所有患有经典FOP的患者和大多数患有FOP +的患者中均发现了ACVR1复发突变R206H（102576.0001），而G356D突变（102576.0002）或新颖ACVR1突变的患者进行鉴定FOP变体和2例FOP-加（参见，例如，102576.0004 - 102576.0007）。Kaplan等（2009）指出，ACVR1中与FOP相关的所有突变均以任何形式位于或邻近于GS调节区或激酶的活性位点，并且全部通过蛋白结构同源性建模预测以激活ACVR1蛋白并增强受体信号传导。

Petrie等在一名20岁的FOP患者中发病较晚且病程较轻（2009年）确定了ACVR1基因中R202I突变的杂合性（102576.0008）。Smith等人首次报道了一名52岁的FOP妇女（1976年），后来由Connor和Evans（1982年）复习，他出生时所有手指的复位畸形严重，Petrie等（2009）鉴定出杂合的G328E突变（102576.0008）。

Barnett等人在一名女性FOP变异患者中，其脚趾正常，迟发性异位骨化，并被误诊为强直性脊柱炎数年（2011年）确定了ACVR1基因中R202I突变的杂合性。

Gregson等人在一名45岁的女性中，她患有迟发性轻度FOP（2011年）确定了ACVR1基因的错义突变的杂合性（L196P；102576.0009）。该患者的脚趾正常，无名指双侧轻度弯曲，在车祸后发生异位骨化时年龄为21岁。在42岁时注意到颈椎小关节无症状的早期骨化，而且她也经历了反复发作的炎症，没有随后的骨化。格雷格森等（2011）指出，在所有报道的FOP病例中，该患者的临床病程最良。

中原等（2014年）报道了一个22岁的日本男子，他的FOP表现出延迟发作和较慢，较轻的病程，因为ACVR1中的L196P突变是杂合的。他一直很好，直到他17岁从1米高跌落到2米高，随后在腰椎区域发生异位骨化。19岁那年，他发现右肩的活动范围减少，而没有任何已知的伤害。MRI显示右侧肩cap骨区域为T2加权高强度病变。22岁时进行的检查显示，颈椎和腰椎以及髋关节的活动范围有限。他的左脚趾有趾状，趾短，双侧第四个和第五个趾没有远端指间关节。X线片显示腰椎旁肌双侧成熟性异位钙化，

▼ 历史
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FOP与NOG之间的关联

尽管有报道表明NOG基因（602991）中的突变会引起FOP，但许多研究驳斥了这种关联。

Lucotte等人发现，由于在近端交感中发现了位于17号染色​​体上的NOG基因突变（185800），该表型与FOP的指趾参与有些表型相似。Daltroff等人（1999年）对FOP患者中正常父母的NOG编码区进行了测序（1992）发现杂合性为42bp的缺失。Lucotte等（2000）随后在来自英国，法国（3个家庭），西班牙，突尼斯和叙利亚的七个2代家族中进行了连锁分析，发现与17q21-q22染色体的连锁。但是，在Lucotte等人研究的患者中（1999年）徐等人，在其他26例散发性FOP患者和12个受影响的4个家庭成员中（2000年）找不到NOG基因突变。在4个受经典影响的多代FOP家族中有3个进行了连锁分析，排除了FOP与NOG基因座的连锁。在剩下的家庭中，不能排除与17号染色​​体的连锁。徐等（2000）指出，单外显子NOG基因的蛋白质编码区富含GC（67％），这表明该基因可能是高度甲基化的和/或易受二级结构形成的干扰。 PCR扩增的保真度，可以合理地解释FOP患者先前报道的和随后无法验证的NOG缺失。

Lucotte等（2000年）通过发送给全科医生的问卷调查确定38名法国FOP患者；使用病历和患者调查表对其中的20位患者进行了更详细的分析。作者仅检查了代表可能的家族病例的两个先证者及其家庭成员。检查的第一位先证者是一名21岁的女人，她在出生时脚趾骨骼畸形，在8岁时注意到胸锁乳突肌骨化。她的父亲和父亲的大叔叔患有拇外翻；然而，她父亲的影像学检查没有发现其他骨异常，表明这不是家族性病例。接受检查的另一位先证者是一名47岁的男性，患有该疾病的“有限”形式，是唯一已婚的患者。他出生时没有发现骨骼畸形，35岁时左肩骨化，上颌受累。两名患者均进行了活检，但未报告结果。

Semonin等在4名西班牙人FOP患者中发现了FOP（2001）报道了NOG基因中3个不同突变的杂合性。徐等（2002年）指出，这些报道的NOG基因突变是PCR错误，如他们先前的研究所述（Xu等人，2000年）。沃曼（2002）提出不同的结果可能来自方法问题，包括可能的表型错误和/或使用巢式PCR方法，这增加了PCR引起的假象的可能性；他建议发布具有FOP和NOG突变的患者的照片和X射线照片，并建议将具有假定致病性FOP突变的患者的DNA样本与其他实验室共享，以使用不同的方法进行孤立确认。

Carey（2002）在对NOG基因参与FOP争议的评论中指出，Semonin等人研究的有关患者的更多临床信息（2001），包括照片和射线照片，将受到欢迎并将在AJMG上发表；Carey（2002）还敦促共享DNA样品以进行孤立测试，并敦促Fontaine等人提及功能研究的文献（2002年）在他们对徐等人的答复（2002）和沃曼（2002）。

使用Semonin等人先前描述的有争议的DNA测序技术（2001年）涉及嵌套方法易于产生PCR诱导的伪像（Xu等，2000；Warman，2002），Lucotte等（2007年）分析了45名被诊断为FOP的无关患者的NOG基因，并报告了另外6名NOG突变患者的鉴定。他们还确定了23例患者ACRV1基因中R206H突变的杂合性，其中1例先前已报道NOG基因缺失42 bp（Lucotte等，1999），另一例据报道携带是NOG中的“罕见多态性”（Fontaine等人，2005年）。

关于Lucotte等人的假设（2007）他们发现突变的NOG基因的polyGly片段是肉豆蔻酰化位点，Seemann和Mundlos（2008）指出，NOG不是细胞内蛋白，在polyGly片段上没有被加工，因此不是底物。用于肉豆蔻酰化；他们得出的结论是，支持肉豆蔻酰化假说的实验数据“完全缺失”。注意到截至2008年，卢科特尚未应凯里（Carey）的邀请（2002年）来提供其所有报告过NOG突变的患者的完整表型数据，并与该财团以外的其他实验室共享DNA样本，以便进行孤立检测，Kaplan等（2008年）得出结论，没有合理的证据表明NOG基因突变引起FOP。作为回应，Semonin等（2008）重申了他们以前的发现。

制图

费尔德曼等（2000年）进行了全基因组连锁分析，使用了4个受影响的家庭，总共有14个信息丰富的中模。FOP表型的男性至男性遗传不包括X连锁遗传。通过PCR扩增覆盖所有人类常染色体的高度多态性微卫星标记。发现FOP表型与4q27-q31区域相关（重组分数＝ 0.0时，lod得分＝ 3.10）。交换事件将推定的FOP基因定位在一个36 cM的区间内，该区间以D4S1625为近端，以D4S2417为远端。Shore等人的后续研究（2006年）排除了这些家族与4号染色体的联系。

▼ 动物模型
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Kan等（2004）产生了在神经元特异性烯醇酶启动子（ENO2; 131360）的控制下过表达BMP4的小鼠，并观察到进行性出生后异位软骨内骨化的进展，该表型与人类FOP的解剖，空间和时间特征相匹配。该表型在过表达noggin的双转基因小鼠中得到了完全挽救，从而证实了BMP4在该疾病的发病机理中的作用。

在鼠类实验中，Shimono等人（2011）证明了RARG（180190）激动剂是肌肉内和皮下异位骨化的有效抑制剂。用RARG激动剂CD1530处理表达Alk2（102576）突变Q207D（与FOP引起ALK2 R206H突变（102576.0001）相关的受体的组成型活性形式）的转基因小鼠。与在对照小鼠中发生的大规模异位骨化相比，在治疗的突变小鼠中基本上防止了异位骨化。