发育性脑病和癫痫性脑病 19； DEE19

癫痫性脑病，婴儿早期，19 ；EIEE19

有证据表明发育性癫痫性脑病 19（DEE19） 是由染色体 5q34 上的 GABRA1 基因（137160） 杂合突变引起。

▼ 说明

发育性癫痫性脑病 19（DEE19） 是一种神经系统疾病，其特征是在出生后第一年（通常在 8 至 12 个月大）内出现各种类型的癫痫发作。癫痫发作通常由发烧引发，并且可能出现癫痫持续状态。受影响的个体随后表现出轻度至中度的智力发育受损。脑成像通常是正常的。临床表型与 Dravet 综合征（DRVT; 607208） 相似（Carvill 等人总结，2014 年）。

有关 DEE 遗传异质性的一般表型描述和讨论，请参阅 308350。

▼ 临床特征

卡维尔等人（2014） 报告了 4 名无关的患者在 8 至 11 个月之间出现癫痫发作。癫痫发作类型包括偏阵挛、强直阵挛、局灶性认知障碍、肌阵挛、失神和失张力。三名患者患有癫痫持续状态。所有患者均存在对癫痫发作的发热敏感性。两名患者在 7 岁和 18 岁时患有中度智力障碍，两名患者在 2 岁和 18 岁时患有轻度智力障碍。这些特征与 Dravet 综合征的临床诊断一致。 3 名患者脑电图异常，伴有全身棘波放电或局灶性放电。 1例患者的头颅MRI显示左侧脑室有钙化室管膜结节。没有人有这种疾病的家族史。

斯图德尔等人（2020） 报道了一名车臣裔男孩在 2.5 个月大时首次癫痫发作。 18 个月大时，他被诊断出患有癫痫症，伴有复杂的局灶性癫痫发作、严重发育迟缓和视神经萎缩。 2.5 岁时的脑部 MRI 显示胼胝体变薄、灰质和白质减少、脑室和蛛网膜下腔增大。 5.5 岁时的后续脑部 MRI 显示脑萎缩，尤其是额叶和颞区。他从 5 岁起就需要通过经皮胃造口管喂养。 13 岁时，他患有肌张力低下、严重精神运动障碍、短头畸形和小头畸形。

▼ 遗传

Carvill等人报道的DEE19患者的杂合突变（2014） 和Steudle 等人（2020）从头开始。

▼ 分子遗传学

Carvill 等人在一名患有 DEE19 且 SCN1A 基因突变呈阴性（182389） 的 2 岁女孩中进行了研究（2014） 鉴定了 GABRA1 基因中的从头杂合错义突变（G251S; 137160.0003）。该突变是通过全外显子组测序发现的。对另外 67 名具有相似表型的患者进行 GABRA1 基因的靶向重测序，发现另外 3 名不相关的患者存在杂合错义突变（R112Q，137160.0004 和 K306T，137160.0005）。其中两个突变被证明是从头发生的；无法获得第三名患者的父母样本。 G251S突变的体外功能表达研究表明，它导致GABA诱导电流的幅度降低2.6倍，以及GABA敏感性降低5倍。没有进行其他变体的功能研究。卡维尔等人（2014） 表明这些患者的癫痫发作是由于大脑中 GABA 抑制功能受损所致。

Steudle 等人对一名患有 DEE19 的 13 岁男孩进行了研究（2020） 鉴定了 GABRA1 基因中的从头杂合错义突变（A332V; 137160.0008）。该突变是通过全外显子组测序发现的。 HEK293 细胞的体外研究表明，该突变导致蛋白质表达、受体组装和细胞定位正常。功能研究表明，该突变导致受体对地西泮的亲和力增加、异常的 GABA 剂量反应和异常的受体脱敏，与野生型受体相比，脱敏速度更快。斯图德尔等人（2020） 得出的结论是，这些对含有 GABA-A 的受体的综合影响可能是广泛的适应性细胞反应的基础。该患者在 2.5 个月大时首次癫痫发作，并在 18 个月大时被诊断为伴有复杂局灶性癫痫发作、严重发育迟缓和视神经萎缩的癫痫。