聚合酶 III，RNA，亚基 B； POLR3B

RPC2
C128，酿酒酵母，同源物； C128

HGNC 批准的基因符号：POLR3B

细胞遗传学位置：12q23.3 基因组坐标（GRCh38）：12:106,357,748-106,510,198（来自 NCBI）

▼ 说明

POLR3B 基因编码 RNA 聚合酶（pol） III 的第二大亚基。 RNA 聚合酶 III 由 17 个亚基组成，参与小非编码 RNA 的转录，例如 5S 核糖体 RNA（180420）、U6 小核 RNA（参见 180692）和短散布核元件（SINE），以及所有转移RNA（Saitsu 等人的总结，2011）。

▼ 克隆与表达

Hu 等人使用质谱法鉴定从纯化的 HeLa 细胞 RNA 聚合酶 III 复合物中获得的肽，然后进行 EST 数据库分析和 HeLa 细胞 cDNA 文库的 PCR（2002）克隆了人类 POLR3B，他们将其称为 RPC2。推导的 1,133 个氨基酸蛋白质的计算分子量为 128 kD。它在其 C 末端附近包含一个锌结合结构域，预计将形成钳结构的一部分。人 RPC2 与酿酒酵母 Rpc2 具有 63% 的氨基酸同一性，与人 RNA 聚合酶 II 的第二大亚基 RPB2（POLR2B; 180661）具有 38% 的氨基酸同一性。

▼ 测绘

Hartz（2011）将 POLR3B 基因定位到染色体 12q23.3。基于 POLR3B 序列（GenBank AK001250）与基因组序列（GRCh37）的比对。

▼ 分子遗传学

低髓鞘性脑白质营养不良 8

Saitsu 等人使用全外显子组测序（2011）在来自 2 个不相关的日本家庭的 3 名患有低髓鞘性脑白质营养不良 8（HLD8; 614381）的患者中发现了 POLR3B 基因（614366.0001-614366.0004）的复合杂合突变。其中两名患者患有低促性腺激素性性腺功能减退症，但没有人患有牙齿发育不全。

Tetreault 等人在 3 名不相关的欧洲血统 HLD8 患者中进行了研究（2011）鉴定了 POLR3B 基因中的复合杂合突变（614366.0005-614366.0008）。所有人均患有牙齿发育不全，其中 2 人出现低促性腺激素性性腺功能减退症。

达乌德等人（2013）在 7 名 HLD8 患者中发现了 POLR3B 基因的复合杂合突变。在确定的 8 个突变中，有 7 个是新突变（参见例如 614366.0016-614366.0018）。六名患者携带先前发现的 V523E 突变（614366.0005），该突变位于所有 6 名患者的共同单倍型上。

Ghoumid 等人在一名患有 HLD8 的 15 岁男孩中（2017）鉴定了 POLR3B 基因中的复合杂合突变：复发性 V523E 突变和错义突变（P925Q; 614366.0015）。

Verberne 等人对一名患有 HLD8 的 21 岁女性进行了研究（2020）鉴定了 POLR3B 基因中反复出现的 V523E 突变的纯合性。

脱髓鞘腓骨肌萎缩症 1I 型

Djordjevic 等人在 6 名无关的 1I 型脱髓鞘性腓骨肌萎缩症（CMT1I; 619742）患者中进行了研究（2021）鉴定了 POLR3B 基因中的从头杂合错义突变（参见例如 614366.0009-614366.0012）。这些突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。对转染变体的 HEK293 细胞进行的亲和纯化与质谱分析显示，6 种细胞中的 5 种损害了 POLR3B 与一种或多种其他 RNA pol III 亚基的结合；第六个变体显示 POLR3B 与多种蛋白质的关联被破坏。这些发现表明大多数突变会使酶失活。所有变异都正确定位于细胞核。 1 名患者的成纤维细胞的蛋白质印迹分析显示蛋白质表达正常。作者假设存在显性负效应，但指出需要更多的研究来证实其发病机制。

在一名患有 CMT1I 的 19 岁中国男性中，Xue 等人（2021）在 POLR3B 基因中高度保守的残基处发现了从头杂合的 R1046H 突变。该突变是通过外显子组测序发现的，包括 gnomAD 在内的公共数据库中不存在该突变。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。他认知正常，没有中枢神经系统受累的证据。

关联待确认

有关 Wiedemann-Rautenstrauch 综合征（参见 264090）和 POLR3B 基因变异之间可能关联的讨论，请参见 614366.0013。

▼ 等位基因变异体（18 个选定示例）：

.0001 脑白质营养不良，髓鞘形成低下，8，无牙齿发育不全且伴有低促性腺功能减退症
POLR3B、IVS17AS、A-C、-2

Saitsu 等人在 2 名日本成年同胞中，由无亲缘关系的父母所生，患有低髓鞘性脑白质营养不良-8 伴低促性腺激素性性腺功能减退症（HLD8; 614381）（2011）鉴定了 POLR3B 基因中 2 个突变的复合杂合性：内含子 17 中父系遗传的 A 至 C 颠换，导致剪接位点突变；外显子 21 中母系遗传的 2303G-A 转换，导致 arg768高度保守残基中的 -to-his（R768H; 614366.0002）取代。剪接位点突变导致外显子 18 缺失和框内 33 个氨基酸缺失（Asn620_Lys652del）。使用 pol II 亚基的酵母同源物进行建模表明，缺失会破坏蛋白质的结构核心，导致功能丧失。酵母模型还表明，arg768 与其他亚基中的主链羰基相互作用，并且 R768H 取代会扰乱这些相互作用并导致聚合酶功能障碍。在540条日本对照染色体中的1条中发现了R768H突变，而在对照染色体中未发现剪接位点突变。经过正常的早期婴儿发育后，患者在 3 岁时出现行走和运动困难。他们有轻度智力障碍，但能够完成高中学业。成年后，两人均出现小脑体征，包括共济失调性言语、广泛的共济失调步态、轮替运动障碍、辨距障碍、肌张力减退和轻度反射亢进，但无足底伸肌反应。两人还表现出低促性腺激素性性腺功能减退症的迹象，但没有牙齿发育不全。其他特征包括近视、轻度水平眼球震颤、平滑追踪眼球运动减慢和垂直凝视受限。脑部 MRI 在 T2 加权图像上显示白质中存在高强度区域，与弥漫性脑髓鞘形成不足、小脑萎缩和胼胝体发育不全一致。

.0002 脑白质营养不良，髓鞘形成低下，8，无牙齿发育不全且伴有性腺功能减退
POLR3B、ARG768HIS

Saitsu 等人讨论了 POLR3B 基因中的 arg768-to-his（R768H）突变，该突变在 2 名患有低髓鞘性脑白质营养不良 8 伴低促性腺激素性性腺功能减退症（HLD8; 614381）的同胞中以复合杂合状态发现（2011），参见 614366.0001。

.0003 脑白质营养不良，髓鞘形成低下，8，无牙齿发育不全或促性腺功能减退症
POLR3B、ARG550TER

一名 16 岁日本女孩患有低髓鞘性脑白质营养不良 8（HLD8; 614381），之前被 Sasaki 等人报告为患者 1（2009），Saitsu 等人（2011）鉴定了 POLR3B 基因中 2 个突变的复合杂合性：外显子 16 中父系遗传的 1648C-T 转换，导致 arg550 至 ter（R550X）取代，以及外显子 24 中母系遗传的 2778C-G 颠换，导致高度保守残基中的 asp926-to-glu（D926E; 614366.0004）取代。 R550X 转录物被证明会经历无义介导的 mRNA 衰减。使用 pol II 亚基的酵母同源物进行建模表明，asp926 与其他亚基中的主链羰基相互作用，并且 D926E 取代会干扰这些相互作用并导致聚合酶功能障碍。在 540 个日本对照染色体中未发现这两种突变。患者在 11 个月大时开始行走不稳，但保留了青少年时期的行走能力。她有小脑体征、轻度痉挛、平滑追踪眼球运动减慢、垂直凝视受限和智力障碍。她没有性腺功能减退症或牙齿发育不全。

.0004 脑白质营养不良，髓鞘形成低下，8，无牙齿发育不全或促性腺功能减退症
POLR3B，ASP926GLU

Saitsu 等人讨论了 POLR3B 基因中的 asp926-to-glu（D926E）突变，该突变在低髓鞘性脑白质营养不良 8（HLD8；614381）患者的复合杂合状态下发现（2011），参见 614366.0003。

.0005 脑白质营养不良，髓鞘形成低下，8，伴有牙齿发育不全和性腺功能减退
POLR3B、VAL523GLU

在 3 名无血缘关系的欧洲血统患者中，患有低髓鞘性脑白质营养不良 - 8（伴有牙齿发育不全和低促性腺激素性性腺功能减退症）（HLD8；614381），Tetreault 等人（2011）鉴定了 POLR3B 基因中的复合杂合突变。所有外显子 15 中均存在杂合 1568T-A 颠换，导致 val523-to-glu（V523E）取代。在与 V523E 的复合杂合性中发现的其他 POLR3B 突变是外显子 15 中的 1508C-A 颠换，导致 thr503 至 lys（T503K；614366.0006）替换； 1 个 bp 缺失（1533delT；614366.0007）预计会导致移码和过早终止密码子；以及外显子 23 中的 2686A-T 颠换，导致 lys896 至 ter（K896X；614366.0008）替换。根据电子显微镜结构，V523E和T503K取代预计位于“下颌”附近。 pol III，其中其他亚基定位。因此，这些突变会影响 pol III 的局部结构并损害其正常功能。除 V523E 外，在 340 条对照染色体中未发现任何突变，V523E 在 374 条对照染色体中的 2 条（0.5%）中发现。所有患者在儿童早期均出现轻度发育迟缓、构音障碍以及进行性运动困难，包括小脑性共济失调。其中两人表现出进行性痉挛。两个人出现了低促性腺激素性性腺功能减退症，而第三个则太年轻，无法评估内分泌功能障碍。 3人均存在牙齿异常，如新生儿上切牙、乳牙和恒牙萌出延迟、萌出顺序异常、位置不正等。脑部 MRI 显示胼胝体变薄、小脑萎缩和髓鞘形成不足。

沃尔夫等人（2014）报道，62 名 HLD8 患者中有 51 名是 V523E 变体和 POLR3B 基因另一个突变的复合杂合子。只有 1 对同胞为 V523E 纯合子，这些同胞的临床病程异常轻微，其中年长的同胞在 21 岁时没有任何神经系统症状。同胞的脑部 MRI 显示，2 名纯合子同胞的髓鞘形成情况比其他患者好得多。

Daoud 等人在 2 名不相关的 HLD8 患者（患者 8 和 9）中（2013）鉴定出 POLR3B 基因中的复合杂合突变：V523E 和内含子 19 中的 c.2084-6A-G 转换（IVS19-6A-G；614366.0016），导致产生隐秘剪接位点并导致移码和提前终止（Gly695ValfsTer5）。通过对 POLR3B 基因进行测序来鉴定突变。 V523E 变体在 dbSNP 数据库中的等位基因频率为 0.5%。

Ghoumid 等人在一名患有 HLD8 的 15 岁男孩中（2017）鉴定了 POLR3B 基因中的复合杂合突变：V523E 和 c.2274T-C 转换，导致保守位点发生 pro925 到 gln（P925Q; 614366.0015）的取代。这些突变是通过 POLR3B 基因的桑格测序鉴定的。 P925Q 突变预计会改变蛋白质构象。 ExAC 数据库中不存在该信息。

Verberne 等人对一名患有 HLD8 的 21 岁荷兰加勒比女性进行了研究（2020）鉴定了 V523E 突变的纯合性。该突变是通过对与智力障碍相关的 761 个基因组进行测序发现的。父母双方都是突变杂合子。该突变在 gnomAD 数据库中的等位基因频率为 0.0003%。患者患有共济失调、发育迟缓和智力发育受损。

.0006 脑白质营养不良，髓鞘形成低下，8，伴有牙齿发育不全和性腺功能减退
POLR3B、THR503LYS

Tetreault 等人讨论了 POLR3B 基因中的 thr503-to-lys（T503K）突变，该突变在伴有牙齿发育不全和低促性腺素性性腺功能减退症的低髓鞘性脑白质营养不良 8 患者（HLD8; 614381）的复合杂合状态下发现（2011），参见 614366.0005。

.0007 脑白质营养不良，髓鞘形成低下，8，伴有牙齿发育不全和性腺功能减退
POLR3B，1-BP DEL，1533T

Tetreault 等人讨论了 POLR3B 基因（1533delT）中的 1-bp 缺失，该缺失在患有低髓鞘性脑白质营养不良 8 并伴有牙齿发育不全和低促性腺素性性腺功能减退症（HLD8; 614381）的患者中以复合杂合状态发现（2011），参见 614366.0005。

.0008 脑白质营养不良，髓鞘形成低下，8，伴有牙齿发育不全和性腺功能减退
POLR3B、LYS896TER

Tetreault 等人讨论了 POLR3B 基因中的 lys896-to-ter（K896X）突变，该突变在患有低髓鞘性脑白质营养不良-8（伴牙齿发育不全和低促性腺素性性腺功能减退症（HLD8; 614381））患者的复合杂合状态下发现（2011），参见 614366.0005。

.0009 腓骨肌萎缩症，脱髓鞘，1I 型
POLR3B、ASP375VAL

Djordjevic 等人在一名患有脱髓鞘性腓骨肌萎缩症 1I 型（CMT1I; 619742）的 16 岁女孩（患者 1）中进行了研究（2021）在 POLR3B 基因中发现了一个从头杂合的 c.1124A-T 颠换（c.1124A-T, NM_018082.5），导致 asp375 到 val（D375V）的取代。该突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。患者成纤维细胞的蛋白质印迹分析显示蛋白质水平正常。对转染该变体的 HEK293 细胞进行的亲和纯化与质谱分析表明，它损害了 POLR3B 与其他 RNA pol III 亚基的关联。这些发现表明，该变体会使酶失活。作者假设存在显性负效应。患者患有周围神经病变、整体发育迟缓、共济失调和进行性痉挛。

.0010 腓骨肌萎缩症，脱髓鞘，1I 型
POLR3B、ARG1046HIS

Djordjevic 等人在一名患有脱髓鞘性腓骨肌萎缩症 1I 型（CMT1I; 619742）的 11 岁男孩（患者 3）中进行了研究（2021）在 POLR3B 基因中发现了一个从头杂合的 c.3137G-A 转变（c.3137G-A，NM_018082.5），导致 arg1046 到 his（R1046H）的取代。该突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。对转染该变体的 HEK293 细胞进行的亲和纯化与质谱分析表明，它损害了 POLR3B 与其他 RNA pol III 亚基的关联。这些发现表明，该变体会使酶失活。作者假设存在显性负效应。患者患有周围感觉运动神经病，但没有中枢神经系统受累；发育和认知能力正常。

在一名患有 CMT1I 的 19 岁中国男性中，Xue 等人（2021）在 POLR3B 基因中高度保守的残基处发现了从头杂合的 R1046H 突变。该突变是通过外显子组测序发现的，包括 gnomAD 在内的公共数据库中不存在该突变。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。患者从 5 岁时开始出现进行性肌肉无力和下肢萎缩。电生理学研究结果与感觉运动性脱髓鞘性多发性神经病伴继发性轴突缺失一致，与 CMT 一致。他认知正常，没有中枢神经系统受累的证据。

.0011 腓骨肌萎缩症，脱髓鞘，1I 型
POLR3B、ALA365VAL

Djordjevic 等人在一名患有 1I 型脱髓鞘夏科-马里-图思病（CMT1I; 619742）的 22 岁男性（患者 4）中进行了研究（2021）在 POLR3B 基因中发现了一个从头杂合的 c.1094C-T 转换（c.1094C-T，NM_018082.5），导致 ala365 到 val（A365V）的取代。该突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。对转染该变体的 HEK293 细胞进行的亲和纯化与质谱分析表明，它损害了 POLR3B 与其他 RNA pol III 亚基的关联。这些发现表明，该变体会使酶失活。作者假设存在显性负效应。除了周围神经病变外，患者还患有全身发育迟缓、进行性痉挛和早发性难治性癫痫。

.0012 腓骨肌萎缩症，脱髓鞘，1I 型
POLR3B、GLU363LYS

Djordjevic 等人在一名患有脱髓鞘性腓骨肌萎缩症 1I 型（CMT1I; 619742）的 8 岁女孩（患者 5）中进行了研究（2021）在 POLR3B 基因中鉴定出一个从头杂合的 c.1087G-A 转变（c.1087G-A，NM_018082.5），导致 glu363 到 lys（E363K）取代。该突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。对转染该变体的 HEK293 细胞进行的亲和纯化与质谱分析表明，它损害了 POLR3B 与多种其他蛋白质的关联。作者假设存在显性负效应。患者患有周围神经病变、整体发育迟缓、共济失调和进行性痉挛。

.0013 意义未知的变体
POLR3B、GLU731GLN

该变异被归类为意义不明的变异，因为其对 Wiedemann-Rautenstrauch 综合征（参见 264090）的贡献尚未得到证实。

Wu 等人在一名被诊断患有 Wiedemann-Rautenstrauch 综合征的 6 岁意大利男孩中（2021）鉴定了 POLR3B 基因中的复合杂合突变：c.2191G-C 颠换（c.2191G-C，NM_018082.5），导致 glu731-to-gln（E731Q）取代，以及 c.3046G-转换，导致 val1016 到 met（V1016M; 614366.0014）替换。这些突变是通过全外显子组测序鉴定并通过桑格测序证实的，在父母双方的携带状态下都被发现。千人基因组计划和 gnomAD 数据库中均不存在这两种突变。两种突变均位于 RNA_pol_Rpb2_6 结构域中高度保守的位点。没有功能研究的报道。患者具有早衰特征、小颌畸形、三角面容、大头畸形、皮下脂肪缺失、毛发稀疏、先天性髋关节脱位和拇外翻。随后的同胞妊娠被终止，胎儿具有柠檬形大脑和小额叶的特征。胎儿的 POLR3B 基因还被发现有 W731Q 和 V1016M 突变。

.0014 意义未知的变体
POLR3B、VAL1016MET

该变异被归类为意义不明的变异，因为其对 Wiedemann-Rautenstrauch 综合征（参见 264090）的贡献尚未得到证实。

讨论 POLR3B 基因中的 c.3046G-A 转变（c.3046G-A，NM_018082.5），导致 val1016-to-met（V1016M）取代，这是在诊断患者的复合杂合状态中发现的Wu 等人患有 Wiedemann-Rautenstrauch 综合征（2021），参见 614366.0013。

.0015 脑白质营养不良，髓鞘形成低下，8，无牙齿发育不全且伴有性腺功能减退
POLR3B、PRO925GLN

讨论 POLR3B 基因中的 c.2774C-A 颠换（c.2774C-A，NM_018082.5），导致 pro925 到 gln（P925Q）取代，这种情况在患有以下疾病的患者中以复合杂合状态发现： Ghoumid 等人提出的低髓鞘性脑白质营养不良-8 伴有牙齿发育不全和低促性腺激素性性腺功能减退症（HLD8; 614381）（2017），参见 614366.0005。

.0016 脑白质营养不良，髓鞘形成低下，8，无牙齿发育不全且伴有性腺功能减退
POLR3B、IVS19AS、-6、A-G

讨论 POLR3B 基因中的 c.2084-6A-G 突变，导致移码和提前终止（Gly695fsTer5），该突变在患有低髓鞘性脑白质营养不良 8 型伴有牙齿发育不全和低促性腺激素性性腺功能减退症（HLD8; 614381）达乌德等人（2013），参见 614366.0005。

.0017 脑白质营养不良，髓鞘形成低下，8，无牙齿发育不全且伴有性腺功能减退
POLR3B、LEU104PHE

Daoud 等人在患有牙齿发育不全和低促性腺激素性性腺功能减退症（HLD8; 614381）的患者（患者 13）中（2013）鉴定了 POLR3B 基因中的复合杂合突变：外显子 6 中的 c.312G-T 颠换（c.312G-T，NM_018082），导致 leu104 到 phe（L104F）取代，以及 c.2570内含子 22 中的 +1G-A 转变（614366.0018），导致移码和提前终止（Gly818fsAlaTer13）。对患者类淋巴母细胞的 RNA 分析表明，该突变导致外显子 22 的跳跃。这些突变是通过 POLR3B 基因测序来鉴定的。 dbSNP 数据库中不存在这两种突变。

.0018 脑白质营养不良，髓鞘形成低下，8，无牙齿发育不全且伴有促性腺功能减退症
POLR3B、IVS22DS、G-A、+1

讨论 POLR3B 基因内含子 22 中的 c.2570+1G-A 转变（c.2570+1G-A，NM_018082），导致移码和提前终止（Gly818fsTer13），该转变在复合杂合状态中发现Daoud 等人患有低髓鞘性脑白质营养不良 8 型患者，伴有牙齿发育不全和低促性腺激素性性腺功能减退症（HLD8；614381）（2013），参见 614366.0017。