心肌细胞增强因子 2C； MEF2C

MADS 框转录增强因子 2，多肽 C

HGNC 批准的基因符号：MEF2C

细胞遗传学位置：5q14.3 基因组坐标（GRCh38）：5:88,717,117-88,904,105（来自 NCBI）

▼ 说明

MEF2C 属于转录因子的肌细胞增强因子-2（MEF2） 家族。 MEF2C 在肌发生、前心区发育、神经嵴和颅面发育以及神经发生等方面发挥着关键作用（Zweier 等人总结，2010）。 MEF2C 是一种转录因子，在大脑发育过程中表达模式发生变化，与神经元发育和成熟中的作用相关（Paciorkowski 等人总结，2013）。

另请参见 MEF2A（600660）。

▼ 克隆与表达

麦克德莫特等人（1993） 使用 MEF2A cDNA 片段作为探针，从人类骨骼肌 cDNA 文库中克隆了 MEF2 蛋白质家族的成员。在骨骼肌和大脑中发现了 MEF2C 的转录本。发现了选择性剪接变体，其中一种是大脑独有的。

莱弗等人（1993）发现大脑形态由大脑皮层特定层的神经元表达，并且表达在出生后发育过程中下降。 cDNA 的骨架亚型编码 465 个氨基酸的蛋白质，具有保守的 MADS 和 MEF2 结构域。与其他 MEF2 基因产物一样，MEF2C 具有 DNA 结合和反式激活活性，与该家族的其他成员没有区别。然而，MEF2C 在肌原性分化过程中后期被诱导，并且具有 MEF2A 或 MEF2B 中未见的严格的组织特异性表达模式。

茨韦尔等人（2010） 发现 MEF2C 基因异构体 1 在胎儿和成人大脑中高表达，而异构体 2 在骨骼肌中广泛表达且水平最高。

帕乔科夫斯基等人（2013）发现Mef2c在发育中的小鼠前脑的背侧初级神经母细胞和腹侧GABA能中间神经元中表达。作者指出，Mef2c 已被证明与发育中的小鼠大脑中的其他基因相互作用，这表明它参与了一个复杂的途径。

▼ 基因功能

布莱巴特等人（1993）提出，虽然MEF2A可能参与肌肉分化的诱导，但MEF2C可能参与分化状态的维持。

CREB ​​结合蛋白（CBP; 600140）/p300（602700） 和 p300/CBP 相关因子（PCAF; 602203） 是分化过程中 MEF2C 的共激活剂。陈等人（2000） 表明 NCOA2 通过与 MEF2C 的 MADS 框结构域相互作用介导 MEF2C 依赖性转录的共激活。他们提出了 NCOA2、肌生成素（MYOG; 159980） 和 MEF2C 在肌肉特异性基因表达调节中的协同相互作用模型。

在哺乳动物发育过程中，电活动促进已建立适当突触连接的神经元的钙依赖性存活。毛等人（1999） 表明，钙流入小脑神经元会触发 MKK6（601254）-p38 MAP 激酶（600289） 级联的激活，然后 p38 MAP 激酶磷酸化并激活 MEF2。一旦被这种钙依赖性 p38 MAP 激酶信号通路激活，MEF2 就可以调节对新分化神经元存活至关重要的基因表达。这些发现表明，MEF2 是一种钙调节转录因子，并定义了 MEF2 在神经系统发育过程中的功能，该功能不同于之前明确描述的 MEF2 在肌肉分化过程中的功能。

陈等人（2002）证明Carm1（603934）和Ncoa2协同刺激小鼠间充质干细胞中Mef2c的活性，并发现Mef2c、Grip1和Carm1之间存在直接相互作用。

Xu 等人通过将人 MEF2A 或小鼠 Mef2c 表达靶向小鼠心肌细胞（2006）证明，过度表达这些转录因子会导致心肌病或转基因小鼠在压力超负荷后易患更严重的疾病。在培养的心肌细胞中，MEF2A 或 Mef2c 过度表达诱导肌节解体和病灶伸长。 MEF2A 和 Mef2c 都在心脏中编写了相似的基因表达谱，其中包括参与细胞外基质重塑、离子处理和代谢的基因。

波特霍夫等人（2007） 表明 II 类组蛋白脱乙酰酶（例如 HDAC5；605315）被小鼠慢氧化肌纤维中的蛋白酶体选择性降解，使 Mef2 能够激活慢肌纤维基因程序。骨骼肌中 Hdac5 的强制表达或 Mef2c 或 Mef2d（600663） 的基因缺失会阻止活动依赖性快纤维向慢纤维转化，而过度活跃的 Mef2c 表达则促进慢纤维表型，增强耐力，使小鼠跑的距离几乎是正常纤维的两倍。野生型同窝仔。

Johnnidis 等人在小鼠中使用功能丧失等位基因（2008） 报道骨髓特异性 microRNA-223（miR223; 300694） 负向调节祖细胞增殖以及粒细胞分化和激活。 miR223突变小鼠的粒细胞区室扩大，这是由于粒细胞祖细胞数量的细胞自主增加所致。约翰尼迪斯等人（2008） 表明，Mef2c（一种促进骨髓祖细胞增殖的转录因子）是 miR223 的靶标，Mef2c 的基因消除可抑制祖细胞扩增并纠正 miR223 缺失小鼠的中性粒细胞表型。此外，缺乏miR223的粒细胞过成熟，对激活刺激高度敏感，并表现出更强的杀菌活性。由于这种中性粒细胞过度活跃，miR223突变小鼠自发地出现炎症性肺部病理，并在内毒素攻击后表现出过度的组织破坏。约翰尼迪斯等人（2008） 得出的结论是，他们的数据支持一个模型，其中 miR223 充当粒细胞生成和炎症反应的微调器。

茨韦尔等人（2010） 证明 MEF2C 增加 MECP2（300005） 和 CDKL5（300203） 基因的启动子激活。

Ataman 等人使用人类胎儿大脑培养物的转录分析（2016） 发现了一种活性依赖性分泌因子骨分泌因子（OSTN; 610280），它是由人类而非小鼠神经元的膜去极化诱导的。阿塔曼等人（2016） 发现 OSTN 在灵长类动物中通过进化获得结合活性调节转录因子 MEF2（特别是 MEF2C）的 DNA 调节元件而被重新利用。此外，作者证明 OSTN 在灵长类新皮质中表达，并限制人类神经元中活动依赖性树突生长。作者得出的结论是，他们的发现表明，为了响应感觉输入，OSTN 调节灵长类动物特有的神经元结构和功能特征。

D'haene 等人使用环状染色体构象捕获测序（4C-seq）（2019） 确定了一个复杂的相互作用网络，其中 MEF2C 基因的启动子区域与多个远端假定的增强子元件发生物理相互作用，并且这些多个增强子元件的协调作用是 MEF2C 的精确时空调节所必需的。作者在体外测试了 16 个候选调控序列，发现其中 14 个显示出增强子能力，在许多情况下，在 SH-SY5Y 中观察到的活性高于 HEK293。斑马鱼的体内分析进一步表明，这些增强子在斑马鱼发育过程中具有独特的活性模式，其中 8 个增强子表现出神经元活性。

▼ 测绘

马丁等人（1994） 将 Mef2 对应到小鼠 13 号染色体。通过荧光原位杂交，Krainc 等人（1995） 将人类 MEF2C 对应到染色体 5q14，该区域与小鼠位置具有同源性。

▼ 细胞遗传学

Le Meur 等人在 5 名患有严重发育迟缓、刻板运动、癫痫和/或脑畸形的无关儿童中（613443）（2010） 鉴定了染色体 5q14 的 5 种不同的间质从头缺失，大小从 216 kb 到 8.8 Mb 不等。最小共同删除区域仅包含 MEF2C 基因。

▼ 分子遗传学

Le Meur 等人在一名患有神经发育障碍、肌张力减退、手部动作刻板和语言障碍的女孩中（NEDHSIL; 613443）（2010） 鉴定了 MEF2C 基因中的从头杂合无义突变（S228X; 600662.0001）。勒梅尔等人（2010）指出MEF2C在突触可塑性中的作用与在学习和记忆中的作用是一致的，作者参考了Li等人的小鼠模型（2008）和巴博萨等人（2008）。

茨韦尔等人（2010） 在 362 名智力发育受损的先证者中，对 4 名进行了 MEF2C 基因突变筛查，发现了 4 种不同的从头杂合突变（参见例如 600662.0002-600662.0004）。其中两个突变是错义突变，两个突变是截短突变。另外两名患有类似疾病的患者存在涉及 MEF2C 基因的杂合缺失。血液来源的 RNA 分析显示，在所有 MEF2C 基因区域缺失或包含 MEF2C 基因区域的患者中，MEF2C 同种型 2 mRNA 水平显着降低，包括 Engels 等人报道的患者（2009），卡多佐等人（2009） 和 Le Meur 等人（2010），表明单倍体不足。两名患有错义突变的患者并未表现出 MEF2C mRNA 水平降低。所有缺失和突变都会导致 MEF2C 转录活性显着降低，而野生型 MEF2C 可以挽救这种活性。最后，所有患者，包括 2 名具有错义突变的患者，均表现出 MECP2 mRNA 水平下降，并且除 2 名患者外，所有患者的 CDKL5 mRNA 水平均下降。这 2 个基因涉及 Rett 或 Rett 综合征样表型（分别为 312750 和 300672），与 MRD20 具有一些共同特征。茨韦尔等人（2010） 的结论是，该表型是由涉及这 3 个基因的共同途径引起的。

Bienvenu 等人在一名患有严重 NEDHSIL 的 8 岁女孩中（2013） 鉴定了 MEF2C 基因中的从头杂合移码（600662.0005）。未进行功能研究。

Paciorkowski 等人对一名患有 NEDHSIL 的 22 个月大女孩进行了研究（2013） 鉴定出 MEF2C 基因中的杂合移码突变（600662.0006）。尚未报道该变体的功能研究、患者细胞的研究和分离。

Wright 等人在 10 名无关的 NEDHSIL 患者中进行了研究（2021） 鉴定了 10 个从头杂合点突变或小的基因内缺失，影响 MEF2C 基因的 5 素非翻译区（UTR）（参见，例如 600662.0008-600662.0010）。第一批患者的突变是通过对一组选定的候选基因中的 5-prime UTR 区域进行特异性分析而发现的。随后通过国际合作从不同的患者队列中鉴定出其他具有类似点突变或仅影响 MEF2C 5-prime UTR 的小拷贝数变异（CNV） 的患者。两名患者携带的突变产生了上游起始密码子（uAUG），这些密码子与编码序列不相符，预计会导致提前终止。六名患者携带的突变产生了与编码序列符合读框的 uAUG，预计会导致 N 末端延伸。预计在 2 名患者中发现的 CNV 会去除启动子和部分 5-prime UTR，从而破坏正常转录。赖特等人（2021） 指出该蛋白质的 N 末端与 DNA 直接接触，表明这是一个功能域。使用荧光素酶报告基因的体外功能表达研究表明，与野生型相比，点突变降低了 MEF2C 翻译效率，并不同程度地减少了靶基因转录的激活。研究结果与单倍体不足作为疾病机制最为一致。赖特等人（2021） 得出的结论是，可以在旨在捕获编码测序的外显子组测序数据集中检测到致病的 5-prime UTR 变异，并且可能是提高诊断率的重要工具。

▼ 动物模型

MAD 框转录因子 MEF2 家族的成员与与肌肉特异性基因相关的富含 A-T 的 DNA 序列结合。小鼠 Mef2c 基因在线性心管形成之前在心脏前体细胞中表达。 Lin 等人在具有已知 Mef2c 突变的纯合小鼠中（1997）发现心管没有经历循环形态发生，未来的右心室没有形成，心肌基因的子集没有表达。突变体右心室区域的缺失与 dHAND 基因的下调相关，该基因编码心脏形态发生所需的基本螺旋-环-螺旋转录因子。作者得出结论，MEF2C 是心脏形态发生和右心室发育的重要调节因子。

冯·博思等人（2004） 描述了 Foxh1（603621） 缺失小鼠心脏形成缺陷的分子基础，并确定 Mef2c 是 Foxh1 的直接靶标。他们在 Mef2c 基因内发现了一个复合 Foxh1-Nkx2.5（600584） 结合位点，该位点以 Smad 依赖性方式受 Tgf-β（参见 190180）信号传导调节。冯·博思等人（2004） 得出结论，TGF-β 样 SMAD 信号通路通过调节 MEF2C 表达的 FOXH1-NKX2.5 复合物指定前心区。

韦尔齐等人（2007） 发现小鼠神经嵴中 Mef2c 的条件性失活会导致新生儿因严重颅面缺陷而死亡。 Mef2c 是鳃弓中 Dlx5（600028）、Dlx6（600030） 和 Hand2（602407） 转录因子表达所必需的，Verzi 等人（2007） 在 Dlx5/Dlx6 基因座中鉴定出鳃弓特异性增强子，该增强子由 Mef2c 和 Dlx5 协同激活。 Mef2c 和 Dlx5/Dlx6 也在遗传上相互作用，因为 Dlx5/Dlx6 或 Mef2c 杂合的小鼠出生时正常并存活至断奶，而 Dlx5/Dlx6 和 Mef2c 杂合则导致上颚发育缺陷和新生儿致死率。

巴博萨等人（2008） 发现大脑特异性删除 Mef2c 基因的小鼠能够存活到成年，体型略小于野生型同窝小鼠，并且在年轻时表现出平衡木行走受损和后/前肢握紧反射异常。此外，Mef2c 基因敲除小鼠表现出海马依赖性学习和记忆受损。这些行为变化伴随着兴奋性突触数量的显着增加以及突触前功能改变导致的基础和诱发突触传递的增强。相反，突触后细胞中超激活形式的 Mef2c 的神经元表达导致兴奋性突触后位点减少，而不影响学习和记忆表现。没有观察到突触结构的变化。研究结果表明，MEF2C 活动本身并不直接决定学习，但在某种程度上通过控制过度的突触输入来促进与学习相关的可塑性。巴博萨等人（2008） 得出的结论是，突触连接的完善有助于海马依赖性学习和记忆。

李等人（2008） 发现表达巢蛋白（NES; 600915） 的神经干/祖细胞中 Mef2c 的条件性敲除会损害小鼠的神经元分化，导致发育过程中神经元异常聚集和压缩，迁移到新皮质的下层。神经干细胞的增殖和存活不受影响。条件性 Mef2c 缺失小鼠存活到成年后表现出更小、不太成熟的神经元和更小的大脑尺寸，以及更不成熟的电生理网络特性。他们还表现出类似雷特综合征（RTT；312750）的严重行为缺陷，例如焦虑、认知功能下降和明显的紧握爪子。李等人（2008） 得出的结论是，MEF2C 在编程早期神经元分化和发育过程中新皮质层内的正确分布中起着至关重要的作用。

▼ 等位基因变异体（10 个精选示例）：

.0001 神经发育障碍，伴有肌张力减退、手部动作刻板和语言障碍
MEF2C、SER228TER

Le Meur 等人在一名患有神经发育障碍、肌张力低下、手部动作刻板和语言障碍的女孩（患者 7）中（NEDHSIL；613443）（2010） 在 MEF2C 基因的外显子 7 中鉴定出从头杂合的 c.683C-G 颠换（c.683C-G, NM_002397.2），导致 ser228 到 ter（S228X） 的取代。

.0002 神经发育障碍，伴有肌张力减退、手部动作刻板和语言障碍
MEF2C、LEU38GLN

在一名 3 岁女孩（患者 5）中，她患有神经发育障碍，伴有肌张力低下、刻板的手部动作和语言障碍（NEDHSIL; 613443），Zweier 等人（2010） 在 MEF2C 基因的外显子 3 中鉴定出从头杂合的 c.113T-A 颠换（c.113T-A, NM_002397.3），导致 MADS 结构域中的 leu38 到 gln（L38Q） 取代。同源模型预测该突变可能会改变 DNA 结合亲和力。该患者患有严重的发育迟缓，无法言语、无法行走、肌张力低下、10 个月大时癫痫发作、髓鞘形成延迟以及面部特征轻度畸形。

.0003 神经发育障碍，伴有肌张力减退、手部动作刻板和语言障碍
MEF2C、1-BP DUP、99T

在一名 14 岁男孩（患者 6）中，患有神经发育障碍，伴有肌张力低下、刻板的手部动作和语言障碍（NEDHSIL; 613443），Zweier 等人（2010） 在 MEF2C 基因的外显子 3 中发现了一个从头杂合的 1-bp 重复（c.99dupT, NM_002397.3），导致 glu34-to-ter（E34X） 取代。该患者患有严重的发育迟缓，伴有失语、肌张力亢进、10 个月大时癫痫发作、脑室轻度增大以及面部特征轻度畸形。

.0004 神经发育障碍，伴有肌张力减退、手部动作刻板和语言障碍
MEF2C、GLY27ALA

在一名 10 岁女孩（患者 8）中，她患有神经发育障碍，伴有肌张力低下、刻板的手部动作和语言障碍（NEDHSIL; 613443），Zweier 等人（2010） 在 MEF2C 基因的外显子 3 中发现了一个从头杂合的 c.80G-C 颠换（c.80G-C, NM_002397.3），导致 MADS 结构域中的 gly27-to-ala（G27A） 取代。同源模型预测该突变可能会改变 DNA 结合亲和力。该患者患有严重的发育迟缓，伴有失语、行走困难、肌张力减退、6 个月时癫痫发作、髓鞘形成延迟和轻度畸形面部特征。

.0005 神经发育障碍，伴有肌张力减退、手部动作刻板和语言障碍
MEF2C、1-BP DEL、457A

Bienvenu 等人在一名患有神经发育障碍、肌张力减退、手部动作刻板和语言障碍的 8 岁女孩中（NEDHSIL; 613443）（2013） 在 MEF2C 基因的外显子 5 中发现了一个从头杂合的 1-bp 缺失（c.457delA, NM_002397.3），预计会导致提前终止（Asn153ThrfsTer33） 和功能性反式激活结构域的丢失。在婴儿期，患者因明显肌张力低下而喂养不良，并因斜视而眼神接触不良。运动发育里程碑被推迟，她 4 岁时就能走路。 18 个月大时，她出现过一次肌阵挛性热性惊厥，但很容易控制。 7 岁时，她发育不良、小头畸形（-2.5 SD）、缺乏言语、动作刻板、宽基步态不稳定、举止快乐。有轻微的畸形特征，包括大眉毛、张开的嘴、厚厚的下唇外翻和鼻孔前倾。脑部核磁共振检查正常。

.0006 神经发育障碍，伴有肌张力减退、手部动作刻板和语言障碍
MEF2C、1-BP DEL、833T

Paciorkowski 等人在一名 22 个月大的女孩（LR11-310） 中进行了研究，该女孩患有神经发育障碍，伴有肌张力低下、刻板手部动作和语言障碍（NEDHSIL; 613443）（2013） 在 MEF2C 基因中发现了一个杂合 1-bp 缺失（c.833delT），预计会导致移码和过早终止。该患者属于 5q14.3 缺失个体队列的一部分，表型是回顾性确定的。尚未报道该变体的功能研究、患者细胞的研究和分离。她在 18 个月大时出现发育迟缓，并出现难治性肌阵挛和失张力发作。她的手部动作也很刻板。

.0007 神经发育障碍，伴有肌张力减退、手部动作刻板和语言障碍
MEF2C、GLU74TER

Vrecar 等人在一名 3 岁女孩（患者 5）中进行了研究，该女孩患有神经发育障碍，伴有肌张力低下、刻板手部动作和语言障碍（NEDHSIL; 613443）（2017） 在 MEF2C 基因的外显子 3 中发现了从头杂合的 c.220G-T 颠换，导致 glu74-to-ter（E74X） 取代。该突变是通过癫痫小组的下一代测序发现的，并通过桑格测序证实。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。患者在出生第一年就出现癫痫发作；她还表现出发育迟缓和扭手的症状。

.0008 神经发育障碍，伴有肌张力减退、手部动作刻板和语言障碍
MEF2C、-8C-T、5-PRIME UTR

在 3 名不相关的患者（患者 3、4 和 5）中，患有神经发育障碍，伴有肌张力低下、刻板手部动作和语言障碍（NEDHSIL; 613443），Wright 等人（2021） 在 MEF2C 基因的 5 素非翻译区（UTR） 中发现了从头杂合的 c.-8C-T 转换。该突变是通过对选定候选基因中的 5-prime UTR 变体进行特异性分析而发现的，该突变并不存在于 gnomAD 数据库中。该突变产生了一个与编码序列符合读框的上游 AUG 密码子，从而产生了 3 个氨基酸的 N 端延伸。使用荧光素酶报告基因的体外功能表达研究表明，与对照相比，该突变显着降低了 MEF2C 翻译效率。这些发现与单倍体不足一致。

.0009 神经发育障碍，伴有肌张力减退、手部动作刻板和语言障碍
MEF2C、-26C-T、5-PRIME UTR

在 3 名不相关的患者（患者 6、7 和 8）中，患有神经发育障碍，伴有肌张力低下、刻板手部动作和语言障碍（NEDHSIL; 613443），Wright 等人（2021） 在 MEF2C 基因的 5 素非翻译区（UTR） 中发现了一个从头杂合的 c.-26C-T 转变。该突变是通过对选定候选基因中的 5-prime UTR 变体进行特异性分析而发现的，该突变并不存在于 gnomAD 数据库中。该突变产生了一个与编码序列符合读框的上游 AUG 密码子，从而产生了 9 个氨基酸的 N 端延伸。使用荧光素酶报告基因的体外功能表达研究表明，与对照相比，该突变显着降低了 MEF2C 翻译效率。这些发现与单倍体不足一致。

.0010 神经发育障碍，伴有肌张力减退、手部动作刻板和语言障碍
MEF2C，-66A-T，5-PRIME UTR

在一名患有神经发育障碍、肌张力减退、手部动作刻板和语言障碍的患者（患者 1）中（NEDHSIL；613443），Wright 等人（2021） 在 MEF2C 基因的 5 素非翻译区（UTR） 中发现了从头杂合的 c.-66A-T 颠换。该突变是通过对选定候选基因中的 5-prime UTR 变体进行特异性分析而发现的，该突变并不存在于 gnomAD 数据库中。该突变产生了一个与编码序列超出框架的上游 AUG 密码子，从而产生了一个重叠的开放解读码组，在规范起始位点之后的 128 个碱基处终止。使用荧光素酶报告基因的体外功能表达研究表明，与对照相比，该突变降低了 MEF2C 翻译效率。这些发现与单倍体不足一致。