先天性胆汁酸合成缺陷，2； CBAS2

伴有 δ（4）-3-氧化类固醇 5-β-还原酶缺乏的胆汁淤积

有证据表明，这种伴有 δ（4）-3-氧化类固醇 5-β-还原酶缺陷的胆汁酸合成先天性缺陷（此处称为 CBAS2）是由纯合子引起的或染色体 7q33 上 AKR1D1 基因（604741） 的复合杂合突变。

有关先天性胆汁酸合成缺陷的遗传异质性的一般描述和讨论，请参阅 607765。

▼ 临床特征

塞切尔等人（1988） 报道了同卵男性双胞胎在出生时因严重肝内胆汁淤积而出现胆汁淤积性黄疸。一名先前出生的同胞在 4 个月大时因肝衰竭而死亡，病程相同。使用快原子轰击电离质谱法，作者发现尿液排泄增加，并且牛磺酸缀合的不饱和羟基含氧胆汁酸占主导地位。生化结果表明胆汁酸合成存在缺陷，涉及 δ（4）-3-氧代类固醇 5-β-还原酶，该酶将 δ（4）-3-氧代-C27 胆汁酸中间体转化为相应的 3-α-羟基- 5-β（H）结构。这种遗传表明患有常染色体隐性遗传疾病。关于 Setchell 等人报告的患者的随访研究（1988），多尔蒂等人（1993） 发现初级胆汁酸合成有缺陷，尿液和血清中非典型含氧胆汁酸和别型胆汁酸水平显着增加。肝活检显示肝细胞胆汁淤积和巨细胞转化，这些现象在口服胆汁酸给药期间与临床和生化恢复同时解决。在报告时 5 岁的双胞胎中，门静脉纤维化稳定在轻度水平。另一位兄弟在 8 个月时进行的后续活检结果正常，3 岁时状况良好。多尔蒂等人（1993） 通过尿液筛查确定了另外 8 名患者；都是男孩。

施奈德等人（1994） 和 Siafakas 等人（1997） 报道了总共 5 名患有 δ（4）-3-氧化类固醇 5-β-还原酶缺乏症的婴儿，同时患有新生儿血色素沉着症（231100）。

木村等人（1998） 研究了一名 5 个月大的日本男孩，该男孩患有与高酪氨酸血症相关的严重新生儿胆汁淤积。使用抗 5-β-还原酶的单克隆抗体通过免疫印迹分析检查肝脏样本。尽管在分析中看到了模糊的 5-β-还原酶条带，但仍不确定这是否代表原发性或遗传性 5-β-还原酶缺陷。尽管 3-氧代-δ（4） 胆汁酸占尿胆汁酸总量的 70% 以上，但它可能是由于严重肝损伤导致的继发性缺乏。

克莱顿等人（1996）和莱蒙德等人（2003） 报道了一名撒丁岛女孩在 3 周大时出现高胆红素血症、肝酶升高以及与胆汁淤积一致的凝血酶原时间延长。她还患有脂肪泻、发育迟缓和佝偻病。肝活检显示广泛的巨细胞转化和脂肪变性。 γ-GGT（见 612346）正常。 9 岁时，她接受鹅去氧胆酸和胆酸胆汁替代疗法，效果良好。

莱蒙德等人（2003） 描述了另外 2 名无关的新生儿胆汁淤积性黄疸患者。两名患者均为近亲父母所生。其他临床特征包括凝血障碍、巨细胞肝炎以及几乎完全缺乏鹅去氧胆酸和胆酸。两名患者均出现肝功能衰竭，需要进行肝移植。

▼ 分子遗传学

Lemonde 等人在 3 例因 δ（4）-3-氧化类固醇 5-β-还原酶缺乏症而患有进行性家族性肝内胆汁淤积的不相关患者中（2003） 在 AKR1D1 基因（604741.0001-604741.0003） 中鉴定出 3 个不同的纯合突变。所有 3 名患者的尿液特征均显示几乎完全不含鹅去氧胆酸和胆酸。 Clayton 等人报告了其中一名患者（1996）。

排除研究

Sumazaki 等人在具有 5-β-还原酶缺乏症临床和生化特征（包括尿胆盐 3-oxo-δ（4） 含量大于 94%）的婴儿中（1997） 排除了 AKR1D1 基因的致病性突变。

▼ 基因型/表型相关性

德鲁里等人（2010） 指出，与 2 名具有复合杂合错义突变的同胞相比，一名 ARK1D1 基因纯合截短突变（604741.0002; Lemonde et al., 2003） 的患者具有更严重的需要肝移植的表型，导致一些残留的蛋白质功能（ 605741.0004 和 604741.0005；Gonzales 等人，2004）对口服胆酸补充剂反应良好，不需要肝移植。