X连锁脊柱上骺端发育不良，伴有低髓鞘性脑白质营养不良； SEMDHL

伴有干骺端软骨发育不良的白质脑病； LKMCD;脊柱外骺端发育不良，X 连锁，伴有精神退化
SEMD，X连锁，伴有精神恶化

有证据表明 X 连锁脊椎干骺端发育不良伴低髓鞘性脑白质营养不良（SEMDHL）是由染色体 Xq26 上 AIFM1 基因（300169）的半合子突变引起。

▼ 说明

X连锁脊椎干骺端发育不良伴低髓鞘性脑白质营养不良（SEMDHL）是一种X连锁隐性发育障碍，其特征是缓慢进展的骨骼和神经系统异常，包括身材矮小、关节大而变形、明显的运动障碍、视觉缺陷，有时还有认知缺陷。受影响的个体通常在生命的第一年左右具有正常的早期发育，随后发育退化并出现症状。脑成像显示白质异常与低髓鞘性脑白质营养不良一致（Miyake 等人的总结，2017）。

▼ 临床特征

比甘斯基等人（1999）描述了 3 个男孩的一种独特形式的脊椎干骺端发育不良，其与他们的母亲有关，其模式明显符合 X 连锁隐性遗传。主要临床特征为身材矮小、面部异常、骨骼畸形和进行性智力低下。放射学检查显示干骺端改变和脊柱受累。手和脚出现短指。孩子们出生时一切正常。其中一名受影响的男性 16 岁时卧床不起；他有构音障碍、眼球运动不协调、偶发性左侧部分癫痫发作和关节挛缩。另一名男孩在18岁时死亡，根据病史和家庭照片被后验诊断。他第一年的发育正常；从第二年起，他就出现了面部异常、精神运动发育缓慢、身材矮小和进行性骨骼畸形。所有 3 名男孩的广泛生化检测均为阴性。脑CT/MRI检查结果异常，显示胼胝体小，髓鞘形成明显延迟，皮质/皮质下脑萎缩。作者根据不同的临床和放射学特征以及遗传模式将该疾病与 Dyggve-Melchior-Clausen 病（223800, 304950）和 X 连锁 SEMD（300106）区分开来。

纽鲍尔等人（2006）报道了来自德国北部的一个 3 代家庭，其中 4 名男性患有一种以与干骺端软骨发育不良相关的早发性白质脑病为特征的疾病。遗传与X连锁隐性模式一致。先证者在 2 至 3 岁时发育正常，此时他出现缓慢步态和踮脚行走。人们注意到宽阔的膝盖和手腕。在接下来的几年里，他出现了轻微的颤抖和视力恶化。 11 岁时检查显示痉挛性截瘫、反射亢进并伴有足底伸肌反应、动作性震颤，智商为 65 至 70。鼻梁较低，面中部轻度发育不全，鼻孔前倾。一个弟弟也有类似的课程。一位36岁的舅舅5岁时出现痉挛性截瘫、震颤、膝盖粗。他还患有水平眼球震颤，视力几乎完全丧失。 37 岁时，他死于双侧皮质僵硬状态下的吸入性肺炎。一位受影响的祖父也有类似的病程，并于 26 岁时去世。兄弟和叔叔的脑部 MRI 显示白质中均匀增加的高信号强度。平片显示尺骨和桡骨远端干骺端有明显的射线可透区域。叔叔的尸检显示脑萎缩、胼胝体发育不全、视神经变薄、锥体束萎缩。星形胶质细胞明显增多。骨矿化广泛降低。纽鲍尔等人（2006）观察到该家族的疾病是缓慢进展的并且与脱髓鞘有关。

木村大场等人（2013）报道了一名 11 岁男孩患有髓鞘形成低下和 SEMD。他出生第一年发育正常，但由于膝盖和脚踝挛缩而无法站立。然后他表现出神经系统恶化和整体生长迟缓。 2 岁和 4 岁时，骨骼检查显示多种异常，包括骨骺出现延迟、干骺端短、张开和宽，以及椎骨扁平。这些变化是进行性的：后来的影像学检查显示短指、锥形骨骺、髂翼张开、坐骨短和骨质减少。其他特征包括眼球震颤、与气管软化相关的喘息、与胃食管反流相关的呕吐、躯干共济失调、构音障碍、足底伸肌反应、轮替运动障碍、视神经萎缩和认知受损（9岁时智商为47）。显着的畸形特征包括鼻梁凹陷、鼻子前倾、人中长而光滑、中面部发育不全和高腭。他的胸腔狭窄，肋骨短，脊柱侧弯，关节大，手小，脚浮肿。电生理学研究表明听力和视力障碍。 16岁时，他因呼吸功能不全而去世。

米尔泽夫斯卡等人（2017）报道了 4 名患有 SEMDHL 的波兰兄弟（家庭 2），他们都在 17 至 18 岁时死亡。他们在生命的第一年有正常的精神运动发育，但此后表现出缓慢的进行性退化，并且永远无法孤立行走。他们出现身材矮小、脊柱后凸、鸡胸、关节增厚和扭曲、四肢缩短和弯曲、短指、进行性肌张力减退、肌肉萎缩、共济失调、四肢无力和反射减弱。其中两人有足底伸肌反应。 X光片显示与骨软骨发育不良和SEMD一致的进行性骨骼畸形，例如椎体形状异常、骨骺小而扁平以及干骺端增宽。面部特征粗糙，包括鼻子短而宽、鼻孔前倾、鼻梁凹陷、中面部发育不全和距离过远。其他特征包括眼球震颤、视盘苍白和听力受损。尽管患者以愉快的举止保持情感和社会接触，但认知能力下降从童年开始（智商在 42 至 63 之间）。脑部影像学显示广泛的髓鞘形成不足以及轻度的大脑和小脑萎缩。在生命的最后几年，兄弟俩出现了进行性呼吸衰竭，需要进行气管切开术和机械通气。

三宅等人（2017）报道了来自 6 个无关家庭的 12 名患有 SEMDHL 的男性患者。 Kimura-Ohba 等人之前曾报道过 4 号患者（2013），以及 Neubauer 等人的第 6 个家族（2006）。患者年龄从5岁到36岁不等；死亡6人（根据附表1），主要死于呼吸功能不全或肺炎。几乎所有患者的早期发育均正常，但通常在 8 个月至 3 岁时出现发育退化、步态异常、关节挛缩、关节增大、生长延迟或运动发育受损，但据报道，其中 1 名老年患者在 6 岁时出现。患者要么从未获得孤立行走，要么在几年内行走延迟并丧失行走能力。该疾病进展缓慢，表现为运动功能逐渐丧失，伴有痉挛、共济失调、近端无力和关节挛缩。其他常见特征包括整体生长不良、身材矮小、脊柱侧弯和有些不同的眼部异常，包括眼球震颤、视力不佳或视力丧失、黄斑变性、色盲和视神经萎缩。两名患者有听力障碍。大约一半的患者有轻度认知功能受损和/或构音障碍。详细的放射学研究显示明显的骨骼异常与脊柱干骺端发育不良一致。结果包括手部短指和斜指，掌骨和圆锥形骨骺缩短，长骨干骺端异常，关节骨骺硬化，以及脊椎异常，如喙状、扇形和脊柱后侧凸。骨盆影像显示髋臼平坦、髋外翻或髋内翻、髂翼呈方形和耻骨支增厚。进行脑成像时，显示出与髓鞘形成低下性脑白质营养不良、白质体积减少和胼胝体变薄一致的特征。少数患者需要管饲，家庭4患者也有肺动脉高压。

▼ 遗传

Miyake 等人报道的 SEMDHL 在家庭中的遗传模式（2017）与 X 连锁隐性遗传一致。

▼ 测绘

Neubauer 等人报道的家庭中（2006），X 染色体的连锁分析鉴定出 DXS8093 和 DXS1232 之间 Xq25-q27 上的一个 14-cM 候选区域。两点连锁分析得出的正对数值为 0.89 至 1.41，后者是该家族结构可获得的最高得分。 PLP1 基因（300401）和该区域的其他 23 个基因被排除。

▼ 分子遗传学

在 4 个波兰兄弟（家庭 2）中，SEMDHL、Mierzewska 等人（2017）在 AIFM1 基因的外显子 7 中发现了一个半合子错义突变（D237G; 300169.0008）。该突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序和连锁分析证实，与家族中的疾病分离。未受影响的母亲是杂合子携带者。在来自无关家庭（家庭 1）的一名专性携带者女性中发现了相同的杂合 D237G 突变，其中 3 名已故男性患有类似的疾病（Bieganski 等，1999）。在 1000 基因组计划、外显子组测序计划或 ExAC 数据库或包含 1,343 名波兰人的内部数据库中均未发现该突变。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

Miyake 等人在来自 6 个无关家庭的 12 名患有 SEMDHL 的男性中（2017）鉴定了 AIFM1 基因中的半合子突变（参见，例如 300169.0008-300169.0010）。通过全基因组或全外显子组测序发现的这些变异要么是从头发生的，要么是遗传自未受影响的母亲。所有突变都聚集在外显子 7 周围，表明存在特定的功能损伤，并且计算机分析预测这些变异将导致剪接缺陷。对一些患者的成纤维细胞和转分化成骨细胞的分析显示，与对照组相比，AIFM1 mRNA 和蛋白质水平降低。三宅等人（2017）得出的结论是 AIFM1 在骨代谢和髓鞘形成中发挥作用，这可以解释这种疾病的独特特征。 Neubauer 等人此前曾报道过其中一个家庭（2006）。