免疫缺陷31B； IMD31B

免疫缺陷 31B、分枝杆菌和病毒感染、常染色体隐性遗传
STAT1 缺陷，常染色体隐性遗传

常染色体隐性 STAT1 缺陷或免疫缺陷 31B（IMD31B） 是由染色体 2q32 上 STAT1 基因（600555） 的纯合突变引起的。

免疫缺陷-31A（IMD31A; 613796） 和免疫缺陷-31C（614162） 都是常染色体显性遗传疾病，都是等位基因。

▼ 说明

IMD31B 由常染色体隐性遗传（AR） STAT1 缺陷引起。 STAT1 对于细胞对 IFNA（147660）/IFNB（147640）（I 型干扰素）和 IFNG（147570）（III 型干扰素）的反应至关重要。 AR STAT1 缺陷会影响 IFNA/IFNB 和 IFNG 途径，导致对分枝杆菌、沙门氏菌和病毒的易感性，导致严重的病程并常常致命（Al-Muhsen 和 Casanova 综述，2008）。

▼ 临床特征

杜普伊斯等人（2003） 研究了 2 名无血缘关系的婴儿 P1 和 P2，他们患有严重分枝杆菌和病毒性疾病的临床综合征，与任何已知的原发性免疫缺陷不相符。婴儿 P1 死于由单纯疱疹病毒 1 引起的播散性疾病和复发性脑炎；婴儿 P2 死于类似病毒的疾病，但无法进行病毒培养和血清学检查。两个孩子都患有播散性卡介苗疫苗感染，在抗生素治疗后出现病毒感染症状时病情已得到缓解。鉴于 STAT1 参与 IFN-γ（IFNG；147570）和 IFN-α（参见 147660）/β（参见 147640）信号通路，因此 STAT1 被认为是可能的候选基因。

查皮耶等人（2006） 报告了一名 3 个月大的婴儿，其表亲是巴基斯坦人，在接种卡介苗后出现播散性卡介苗感染。患者出现弥漫性斑丘疹、肝脾肿大和呼吸窘迫。尽管接受了抗分枝杆菌和抗炎治疗并最终进行了骨髓移植，但患者在移植后 3 个月后仍因多次病毒感染（包括暴发性 Epstein-Barr 病毒感染）而死于多器官衰竭。用 BCG 刺激后，患者的单核细胞无法产生高于背景水平的 IL12（参见 161560）或 IFNG，并且 BCG 诱导的 TNF（191160）产生也受到抑制。蛋白质印迹分析显示 STAT1 不表达，但 STAT3 表达正常（102582）。

孔等人（2010） 报道了 2 名患有常染色体隐性遗传部分 STAT1 缺陷的沙特阿拉伯近亲同胞，他们遭受了低毒力分枝杆菌病原体和病毒的多次感染。该男性先证者未接种卡介苗，在 6 岁时患上播散性鸟分枝杆菌病，并通过治疗得到改善。 8岁时，他患上了播散性水痘，随后又患上了念珠菌病。另一次中枢神经系统鸟分枝杆菌病发生在 9 岁时，导致癫痫发作并最终失明。截至报告发布时，该患者仍在医院接受治疗。他的妹妹出生时接种了卡介苗，但后来患上了播散性疾病。她三岁时死于败血性休克。

▼ 测绘

常染色体隐性遗传 STAT1 缺陷是由 STAT1 基因纯合突变引起的，Yamamoto 等人（1997） 对应到染色体 2q32.2-q32.3。

▼ 分子遗传学

Dupuis 等人在 2 个无血缘关系的婴儿 P1 和 P2 中发现了严重分枝杆菌和病毒性疾病的临床综合征（2003） 鉴定了 STAT1 基因点突变的纯合性（600555.0002; 600555.0003）。 STAT1 与 STAT2（600556） 和 p48/IRF9（147574） 相互作用形成转录因子干扰素刺激基因因子 3（ISGF3）。 STAT1 二聚体形成伽马激活因子（GAF）。 ISGF3 主要由 IFN-α/β 诱导，GAF 主要由 IFN-γ 诱导，但这两种因子均可被两种类型的 IFN 激活。在患有分枝杆菌疾病的个体中发现了一种杂合 STAT1 突变，该突变会损害 GAF 但不会损害 ISGF3 的激活（600555.0001）。 Dupuis 等人描述的婴儿（2003） 代表了 IFN-α/β 信号通路中有害突变的第一个例子。与 IFN-γ 受体缺陷个体（见 107470）一样，两名婴儿都患有分枝杆菌疾病，但与 IFN-γ 受体缺陷个体不同，两人均死于病毒性疾病。在这 2 个婴儿的细胞系中，重组 IFN-α/β 并未抑制病毒增殖。因此，对人类 IFN-α/β 的 STAT1 依赖性反应的遗传性损伤会导致对病毒性疾病的易感性。

Chapgier 等人报告称，该患者患有 STAT1 完全缺乏症（2006） 在 STAT1 基因（600555.0006） 的核苷酸 1928 处鉴定出纯合 1-bp 插入，导致在核苷酸 1936 至 1938 处发生移码和终止密码子。EMSA 分析显示，在IFNG 和 IFNA 刺激。 FACS 分析表明 IFNG 刺激后缺乏 HLA II 类表达。 IFNA 无法抑制患者 B 细胞系中单纯疱疹病毒或水疱性口炎病毒的复制。查皮耶等人（2006） 得出结论，STAT1 对于病毒和细胞内细菌感染都至关重要。

Kong 等人报告称，他们报告的 2 名近亲同胞患有常染色体隐性遗传性部分 STAT1 缺陷（2010） 鉴定了 STAT1 基因中的纯合 lys201-to-asn（K201N; 600555.0007） 突变。该突变导致大多数 STAT1 mRNA 的外显子 8 剪接异常，从而使 STAT1 蛋白水平降低约 70%。 K201N 突变体 STAT1 蛋白在酪氨酸磷酸化、去磷酸化、同二聚化成 GAF、异三聚化成 ISGF3、与 DNA 元件结合和转录激活方面并无本质上有害。 GAF 和 ISGF3 的激活仅在患者细胞的早期时间点受损，延迟反应是正常的。孔等人（2010） 得出结论，早期细胞对 IFN 的反应严重依赖于 STAT1 的量，并且对于控制分枝杆菌和病毒感染至关重要。