MYOPALLADIN; MYPN

HGNC 批准的基因符号：MYPN

细胞遗传学位置：10q21.3 基因组坐标（GRCh38）：10:68,087,897-68,212,017（来自 NCBI）

▼ 说明

MYPN 是肌节的一个组成部分，它将骨骼肌中的星云蛋白（161650）和心肌中的星云（605491）与 Z 线的 α-肌节蛋白（参见 ACTN2, 102573）连接起来（Bang 等，2001）。

▼ 克隆与表达

Bang 等人使用兔星云蛋白作为诱饵，对骨骼肌 cDNA 文库进行酵母 2 杂交筛选，然后对心脏和骨骼肌 cDNA 文库进行筛选和 PCR（2001）克隆 MYPN。推导的 1,320 个氨基酸蛋白质的计算分子量为 145 kD。它包含 5 个免疫球蛋白（Ig）重复序列和 6 个域间插入。对多种人体组织的 RNA 点印迹分析检测到表达仅限于成人骨骼肌以及成人和胎儿心脏；未检查胎儿骨骼肌。免疫荧光染色显示，大鼠 Mypn 定位于心脏和骨骼肌原纤维的 Z 线，并与 I 带内的心脏锚蛋白重复蛋白（CARP、ANKRD1；609599）共定位。在约 75% 的离体大鼠心肌细胞中，Mypn 定位于细胞核。

▼ 测绘

Bang 等人通过基因组序列分析（2001）将 MYPN 基因定位到染色体 10q21.1。

▼ 基因功能

Bang 等人通过截短突变体的酵母 2-杂交分析和 Pull-down 分析（2001）鉴定了 MYPN 内的几个蛋白质相互作用结构域：interdomain-3 内的脯氨酸三联体直接与 nebulin 和 nebulette 的 SH3 结构域相互作用； Ig 结构域 III、IV 和 V 与 ACTN2 的 C 末端相互作用； N端结构域与CARP相互作用。 MYPN 不与任何 CARP 截短突变体相互作用，表明这种相互作用需要全长 CARP。鸡心肌细胞中 MYPN N 端 CARP 结合域的过度表达严重破坏了所研究的所有肌节成分，表明中央 I 带中的 MYPN-CARP 复合物可能调节肌节完整性。邦等人（2001）表明 MYPN 还可能将涉及 Z 线结构的调节机制（通过 α-肌节蛋白和星云蛋白/星云）与涉及肌肉基因表达的调节机制（通过 CARP）联系起来。

Ma 和 Wang（2002）提供的证据表明，肌联蛋白（188840）的 PEVK 片段（包含大量 SH3 结合基序）和 MYPN 可能在肌节组装过程中在星云蛋白靶向和定向到 Z 线方面发挥信号作用。

▼ 分子遗传学

心脏表型

杜博斯克-比多特等人（2008）对 114 名患有扩张型心肌病（CMD1KK; 615248）的先证者进行了 MYPN 基因突变筛查，并在 65 名家族病例中的 2 名（3%）和 2 名（4%）中鉴定出 4 种杂合突变（参见，例如 608517.0001-608517.0003）。）分别为 49 例散发病例。家族突变在一个家系中与疾病完全分离，而在另一个家系中具有不同的外显率，并且在 400 个种族匹配的对照中没有发现任何突变。

普列夫贾夫等人（2012）在 900 名无关的肥厚型、扩张型或限制性心肌病患者中筛查了 MYPN 基因，并鉴定了 15 种罕见的序列变异，总体患病率为 1.66%。作者指出，与报道的其他疾病基因相比，估计患病率相对较高，CMD 为 1.72%，CMH（CMH22；见 615248）为 1.86%，RCM（RCM4；见 615248）为 1.45%，这表明 MYPN 是可能具有重要的临床意义。 Duboscq-Bidot 等人先前在 CMD 患者中发现了 P1112L 错义突变（608517.0002）（2008），在一名 CMH 患者中检测到；在一名 CMD 患者和另一名 CMH 患者中发现了另一个错义突变 Y20C（608517.0004）；在 2 名患有 RCM 的同胞中发现了无义突变（Q529X；608517.0005）。

迈耶等人（2013）分析了 255 名不相关的连续 CMD 患者的 MYPN 和 ANKRD1（609599）基因，并在 2 名患者中鉴定了 MYPN 基因中的 2 个杂合错义突变（参见例如 608517.0006），患病率为 0.8%。 ANKRD1 中未发现与疾病相关的突变。

线状肌病 11

Miyatake 等人在一名患有线状肌病 11（NEM11; 617336）的近亲父母出生的日本女性中（2017）鉴定了 MYPN 基因中的纯合截短突变（608517.0007）。该突变是通过纯合性作图和全外显子组测序相结合发现的，并通过桑格测序得到证实。对 54 个线状肌病家系的全外显子组测序进一步鉴定出 3 个先证者（3.6%）具有双等位基因功能丧失 MYPN 突变（608517.0008-608517.0011）。对患者肌肉样本或肌管的免疫染色和蛋白质印迹分析显示无法检测到 MYPN 蛋白，这与功能丧失一致。患者肌肉样本显示星云蛋白（NEB；161650）和α-肌节蛋白（参见102573）定位正常，肌节蛋白丝长度正常，并且不存在紊乱的肌原纤维。

▼ 动物模型

宫武等人（2017）发现 Mypn 基因无义突变纯合小鼠（Q526X，相当于人类 Q529X，608517.0005）在骨骼肌中没有检测到 Mypn 蛋白。纯合突变小鼠的骨骼肌在苏木精和伊红以及改良的 Gomori 染色中没有显示出明显的异常。然而，电子显微镜分析显示轻微的 Z 线流动和小的线状体，表明轻度线状肌病。值得注意的是，纯合突变小鼠没有表现出肌肉无力。

▼ 等位基因变异体（11 个选定示例）：

.0001 心肌病，扩张，1KK
MYPN，ARG1088HIS

在一个患有扩张型心肌病（CMD1KK; 615248）的 4 代家族中，Duboscq-Bidot 等人（2008）鉴定了 MYPN 基因外显子 16 中 G-A 转换的杂合性，导致 Ig-1 编码域中高度保守的残基处 arg1088 到 his（R1088H）取代。该突变在家族中随疾病而分离，并且在 400 名种族匹配的对照中未发现。 4 名患者中，2 名心电图显示不完全性左束支传导阻滞（BBB），1 名患者出现右 BBB，1 名患者出现左心室肥厚；最后 2 名患者也显示出微电压。左心室舒张末期直径范围为 60 至 67 毫米，射血分数为 20% 至 40%。两名男性患者死于心脏病，年龄分别为29岁和55，一名18岁女性接受了心脏移植。对她移植的心脏组织进行的免疫荧光分析表明，功能正常的右心室的标记与对照组无法区分，而扩张的左心室显示肌钯蛋白在 Z 带区域的定位减少。

.0002 心肌病，扩张，1KK
包括家族性肥厚型心肌病，22 岁
MYPN，PRO1112LEU

Duboscq-Bidot 等人在一名患有扩张型心肌病（CMD1KK; 615248）的 38 岁男性中（2008）鉴定了 MYPN 基因外显子 17 中 C-T 转换的杂合性，导致 Ig-1 编码域中高度保守的残基处由 pro1112 替换为 leu（P1112L）。在 400 名种族匹配的对照中没有发现这种突变。纽约心脏协会（NYHA） II 级患者的左心室舒张末期内径为 62 毫米，室间隔为 11 毫米，射血分数为 38%；心电图显示不完全性左束支传导阻滞以及非持续性室性心动过速。转染的大鼠新生心肌细胞的免疫荧光分析显示，与野生型相比，突变体的肌节装置紊乱。

Purevjav 等人在一名患有肥厚性心肌病（CMH22；参见 615248）的 64 岁女性中（2012）鉴定了他们指定为 MYPN 基因外显子 15 的 c.3481C-A 转变的杂合性，导致 α-辅肌节蛋白（参见 102575）结合域中进化保守的残基发生 P1112L 取代。 NYHA I 级患者无心肌病家族史，室间隔和后壁厚度各为 15 mm，射血分数为 80%。

.0003 心肌病，扩张，1KK
MYPN，VAL1195MET

Duboscq-Bidot 等人在一名患有扩张型心肌病（CMD1KK; 615248）的 58 岁男性中（2008）鉴定了 MYPN 基因外显子 18 中 A-G 转变的杂合性，导致 Ig-1 编码域中高度保守的残基处发生 val1195-to-met（V1195M）取代。在 400 名种族匹配的对照中没有发现这种突变。患者左心室舒张末期直径为 63 毫米，室间隔为 8 毫米，射血分数为 34%；心电图显示不完全性左束支传导阻滞以及左心室肥厚。转染的大鼠新生心肌细胞的免疫荧光分析显示，与野生型相比，突变体的肌节装置紊乱。

.0004 心肌病，家族性肥厚性，22
扩张型心肌病，1KK，包含
MYPN，TYR20CYS（rs140148105）

在一名患有肥厚性心肌病（CMH22；见 615248）的 59 岁男性和一名患有扩张型心肌病（CMD1KK；615248）的 58 岁男性中，两人都是在 45 岁和 52 岁时诊断的散发患者，分别是 Purevjav 等人（2012）鉴定了 MYPN 基因外显子 2 中 59A-G 转变的杂合性，导致 CARP（ANKRD1; 609599）结合域中进化保守残基处的 tyr20-to-cys（Y20C）取代。心脏限制性过度表达 Y20C 突变的转基因小鼠出现 CMH，并表现出闰盘破坏以及结蛋白（DES; 125660）、桥粒斑蛋白（DSP; 125647）、连接蛋白-43（GJA1; 121014）和纽蛋白（Vinculin）的表达紊乱。 VCL；193065）。突变体 Y20C MYPN 也未能转位至细胞核，并且在体外和体内系统中与野生型相比，CARP 结合力降低。普列夫贾夫等人（2012）指出，在他们的研究过程中，Y20C 变体在 1000 个基因组试点数据库中被描述为 SNP（rs14018105），具有较低的 A/G 基因型频率（0.001）。

.0005 心肌病，家族性限制性，4
MYPN、GLN529TER

Purevjav 等人在患有限制性心肌病（RCM4；见 615248）的亚洲兄弟姐妹中也表现出肥厚性心肌病（CMH22；见 615248）的特征（2012）鉴定了 MYPN 基因外显子 9 中 1585C-T 转变的杂合性，导致 gln529-to-ter（Q529X）取代，预计会导致 3 个 Ig 重复序列和星云的截短（NEBL; 605491）-和α-肌节蛋白（参见102575）结合域。他们的母亲也发现了这种突变，她患有主动脉瓣反流但没有 RCM，但在 1,020 名对照者（包括 450 名健康亚洲人）中没有发现这种突变。对两名同胞的 20 多个已知心肌病相关基因进行筛查，未发现其他变异。患者分别在7岁和8岁时确诊，均表现出二尖瓣关闭不全；弟弟还患有三尖瓣关闭不全和心房颤动。两名同胞分别在 11 岁和 9 岁时接受了心脏移植。对兄弟心肌的组织学分析显示，心肌细胞多灶性紊乱，侧枝增多，侧侧连接频繁，细胞核大，颜色深，形状怪异；透射电子显微镜（TEM）显示肌原纤维紊乱、侧向连接和线粒体损伤。普列夫贾夫等人（2012）指出，RCM 和 CMH 重叠的组织学和 TEM 特征与他的超声心动图特征一致，其中可见室间隔增厚和左心房扩张。姐姐的心肌组织学显示散在的心肌变性，肌细胞肥大，间质纤维化内有小衰减细胞，TEM显示肌原纤维变性，肌管系统肿胀，Z盘不规则扩展，闰盘迂曲度增加盘和电子致密材料。表达 Q529X 突变体 MYPN 的大鼠心肌细胞表现出肌原纤维生成受到干扰，ACTN2（102573）、结蛋白（DES；125660）和 CARP（609599）招募受到破坏。

.0006 心肌病，扩张，1KK
MYPN，PRO961LEU

Meyer 等人在一名 33 岁白人男性中，左心室收缩功能严重受损，射血分数降低 15%，舒张末期直径增加 82 毫米（CMD1KK；615248）（2013）鉴定了 MYPN 基因外显子 13 中 2882C-T 转变的杂合性，导致第三个免疫球蛋白样结构域中高度保守的残基处由 pro961 替换为 leu（P961L）。左心室活检的组织学分析显示心肌细胞中 MYPN 和 α-辅肌节蛋白（参见 102575）的周期性分布显着破坏。

.0007 线形肌病 11
MYPN，1-BP DEL，2003A

Miyatake 等人在一名患有线状肌病 11（NEM11; 617336）的近亲父母出生的日本女性中（2017）在 MYPN 基因中发现了一个纯合 1-bp 缺失（c.2003delA, NM_032578.3），导致移码和提前终止（Asn668ThrfsTer25）。该突变是通过纯合性作图和全外显子组测序相结合发现的，并通过桑格测序得到证实。根据 dbSNP（版本 135）数据库过滤突变；在 Exome Variant Server 或 ExAC 数据库中未找到它。没有进行家庭隔离研究。患者的转分化肌管未检测到 MYPN 蛋白，这与功能丧失一致。

.0008 线状肌病 11
MYPN、IVS14AS、A-C、-2

Miyatake 等人在一名患有线状肌病 11（NEM11; 617336）的日本男性中（2017）鉴定了 MYPN 基因（c.3076-2A-C, NM_032578.3）内含子 14 中的纯合 A 到 C 颠换，导致剪接位点改变。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，但在外显子组变异服务器或 ExAC 数据库中未发现。对患者细胞的分析表明，该突变与 4 种不同的异常转录本的产生有关； 3 个转录物导致截短的蛋白质，可能会受到无义介导的 mRNA 衰减的影响，而第四个转录物则导致框内删除，预计会导致功能障碍。没有进行家庭隔离研究。患者肌肉的免疫染色和蛋白质印迹分析显示无法检测到 MYPN 蛋白，这与功能丧失一致。

.0009 线形肌病 11
MYPN，ARG377TER

Miyatake 等人在一名患有线状肌病 11（NEM11; 617336）的日本女性中进行了研究（2017）鉴定了 MYPN 基因中的纯合 c.1129C-T 转换（c.1129C-T, NM_032578.3），导致 arg377 到 ter（R377X）取代。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在外显子组变异服务器中没有发现，但在 ExAC 中以非常低的频率被发现（欧洲非芬兰人群的 66,674 个等位基因中有 1 个）数据库。没有进行家庭隔离研究。患者肌肉的免疫染色和蛋白质印迹分析显示无法检测到 MYPN 蛋白，这与功能丧失一致。

.0010 线状肌病 11
MYPN，ARG1057TER

Miyatake 等人在一名患有线状肌病 11（NEM11; 617336）的日本男性中（2017）鉴定了 MYPN 基因中的复合杂合无义突变：c.3169C-T 转换（c.3169C-T，NM_032578.3），导致 arg1057 到 ter（R1057X）取代，以及 c.3214C -T 转换，导致 arg1072 到 ter（R1072X；608517.0011）的替换。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。在 Exome Variant Server 或 ExAC 数据库中均未发现。患者肌肉的免疫染色和蛋白质印迹分析显示无法检测到 MYPN 蛋白，这与功能丧失一致。

.0011 线状肌病 11
MYPN，ARG1072TER

讨论 MYPN 基因中的 c.3214C-T 转换（c.3214C-T，NM_032578.3），导致 arg1072 到 ter（R1072X）取代，这是在患有以下疾病的患者中以复合杂合状态发现的线状肌病 11（NEM11；617336），作者：Miyatake 等人（2017），参见 608517.0010。