吡哆胺 5-磷酸氧化酶缺乏症； PNPOD

PNPO 缺陷
癫痫发作、吡哆醇耐药、PLP 敏感
新生儿癫痫性脑病，与 PNPO 相关

有证据表明吡哆胺 5-磷酸氧化酶缺乏症（PNPOD） 是由染色体 17q21 上 PNPO 基因（603287） 的纯合或复合杂合突变引起。

▼ 说明

PNPOD 是一种常染色体隐性先天性代谢缺陷，导致维生素 B6 缺乏，表现为新生儿发作的严重癫痫发作和随后的脑病。具有 PNPO 突变的患者往往对吡哆醛 5-prime 磷酸盐（PLP） 治疗的反应优于吡哆醇治疗（Plecko 等人的总结，2014）。

▼ 临床特征

布劳蒂加姆等人（2002） 描述了一对双胞胎，由表亲父母所生，他们在第 29 周出生。妊娠和出生时出现严重抽搐、肌阵挛、眼球旋转运动、突然阵挛性收缩、突发抑制脑电图（EEG）、低血糖和酸中毒。补充维生素 B6 后，患者的阵挛性收缩有所改善，但在出生后第三周死亡。脑脊液和尿液的生化分析表明芳香族 L-氨基酸脱羧酶（AADC） 缺乏（608643），但分子分析排除了 AADC 基因的遗传缺陷（107930）。布劳蒂加姆等人（2002） 认为双胞胎的癫痫性脑病是在维生素 B6 代谢途径中发生的。

克莱顿等人（2003） 展示了一个 35 周出生的男孩。由于胎儿窘迫而进行剖腹产妊娠。他的近亲父母是东非亚裔。癫痫发作从第一天开始，并迅速发展为癫痫持续状态。脑电图显示严重的全身爆发抑制。生物化学表明 AADC 活性降低；癫痫发作对磷酸吡哆醛（PLP）反应显着。

在一项针对 5 名患者的研究中，包括 Brautigam 等人的患者（2002）和克莱顿等人（2003），由于 PNPO 缺乏，Mills 等人（2005）回顾了表型。所有患者均早产，除一名患者外，所有患者的阿普加评分均较低和/或需要插管。早期酸中毒也很常见。因此，PNPO 缺乏必须纳入早产儿缺氧缺血性脑病的鉴别诊断范围。出生第一天就开始癫痫发作，脑电图显示爆发性抑制模式。脑脊液和尿液中的生化异常与 AADC 缺乏症一样，具有甘氨酸升高（全部 5 种）、苏氨酸升高（5 种中的 4 种）、牛磺酸（5 种中的 4 种）、组氨酸（全部 5 种）和精氨酸降低（共 3 种）的附加特征。 5）。

鲁伊斯等人（2008） 报道了一名患有 PNPO 缺乏症的男婴。母亲在分娩前 2 周报告胎儿有重复的节律性运动，被认为与癫痫发作有关。出生时，他出现哭声结结巴巴、唾液分泌过多、口颊节律性运动，伴有肌阵挛和明显的过度兴奋，需要插管和通气。脑电图显示严重肌阵挛性癫痫。第 23 天、25 天和 35 天的脑部成像显示进行性髓鞘形成不足和整体萎缩。实验室研究显示贫血、白细胞减少、血小板减少和凝血障碍。尿有机酸、血浆氨基酸和脑脊液神经递质分析提示 PNPO 缺乏。他在出生 48 天时因无法控制的真菌感染而死于多器官衰竭。遗传分析发现 PNPO 基因（603287.0004） 存在纯合突变。在随后的妊娠中使用绒毛膜绒毛取样进行产前诊断，在胎儿中发现了相同的纯合突变。

普莱科等人（2014） 报道了来自 7 个患有 PNPOD 家庭的 11 名儿童，经基因分析证实，他们对吡哆醇治疗有完全或部分反应。所有患者在新生儿期均出现反复肌阵挛和强直性抽搐，并伴有眼球转动和饱和度降低。脑电图显示爆发抑制模式和/或不连续描记。 11 名患者中有 10 名在出生后第一周接受了吡哆醇治疗，其中 1 名患者在 6 周龄时接受了吡哆醇治疗。吡哆醇导致 4 名患者的癫痫发作迅速停止，2 名患者的癫痫发作延迟减少，仅 2 名患者的初始脑电图改善，2 名患者没有效果，尽管其中 1 名患者在随后使用吡哆醇治疗后病情得到缓解。用 PLP 替代吡哆醇后，两名患者出现癫痫持续状态。 9 名活着的患者中有 5 人在服用吡哆醇期间观察到突发性癫痫发作。 5 名患者总体结果良好，2 名患者出现全面发育迟缓，2 名患者出现严重的神经系统后遗症，2 名患者在没有持续吡哆醇治疗的情况下死亡。

韦尔等人（2014） 报道了 2 名无关的男孩患有 PNPOD。两人在出生第一天就出现了多灶性肌阵挛发作。其中一名男孩出现偏阵性癫痫发作、肌张力亢进、轻度脑病和高声哭泣，直到出生后第 7 天添加吡哆醇治疗。每当错过吡哆醇剂量时，就会发生突破性癫痫发作。 4岁时，患者患有自闭症谱系障碍。脑电图显示中央颞区棘波，伴有罕见的广义棘波爆发。 ALDH7A1 基因测序正常，并开始尝试使用 5-prime 磷酸吡哆醛（PLP） 单一疗法，但癫痫发作复发。在发现 PNPO 基因致病性突变后，患者接受了吡哆醇和 PLP 联合治疗，随后减少了吡哆醇的用量。 7 岁时，患者仅服用 PLP，并且没有出现明显的额外癫痫发作。第二名患者从婴儿期开始对高剂量 PLP 单一疗法具有良好的初始和后续反应。 21 个月大时，他出现中度整体发育迟缓和偏瘫。该报告表明，一些 PNPOD 患者对吡哆醇治疗有反应。

▼ 遗传

Plecko 等人报告的 PNPOD 在家庭中的遗传模式（2014） 与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Mills等人在3个新生儿癫痫性脑病家庭的5名患者中（2005） 在脑脊液和尿液中发现芳香族 L-氨基酸脱羧酶（AADC; 107930） 和其他 PLP 依赖性酶活性降低的证据。由于对吡哆醇治疗有抗药性，服用 PLP 后癫痫发作停止，表明吡哆醇（氨）碱 5-磷酸氧化酶（PNPO；603287）存在缺陷。 PNPO 基因的测序鉴定出纯合错义、剪接位点和终止密码子突变。中国仓鼠卵巢细胞的表达研究表明，剪接位点（IVS3-1G-A；603287.0002）和终止密码子（X262Q；603287.0003）突变为无效突变，错义突变（R229W；603287.0001）显着降低了吡哆醇（am）磷酸氧化酶活性。作者认为，维持大脑中最佳 PLP 水平对于许多神经递质代谢受到干扰（无论是主要现象还是继发现象）的神经系统疾病可能很重要。只有一名接受 PLP 治疗的婴儿在新生儿期存活，但在 2 岁时出现癫痫、肌张力障碍性痉挛、小头畸形和严重发育迟缓。

Plecko 等人在来自 7 个无关 PNPOD 家族的 11 名患者中（2014） 在 PNPO 基因中鉴定出 3 个不同的双等位基因突变；其中 6 个家族携带相同的纯合错义突变（R225H; 603287.0005）。 CHO细胞的体外功能表达研究表明，R225H突变蛋白没有可检测到的酶活性。大多数患者对吡哆醇治疗有部分甚至完全反应。这6个家族均源自前南斯拉夫。

Ware 等人在 2 名患有 PNPOD 的无关男孩中（2014） 在 PNPO 基因中发现了 2 个不同的纯合错义突变（603287.0005 和 603287.0006）。没有进行变体的功能研究。