瘦素受体缺乏； LEPRD

肥胖，病态

瘦素受体缺陷（LEPRD） 是由染色体 1p31 上 LEPR 基因（601007） 的纯合突变引起的。

▼ 说明

瘦素受体缺乏症的特点是严重的早发性肥胖、严重的食欲过盛、促性腺激素低下性腺功能减退和神经内分泌/代谢功能障碍（Dehghani 等人总结，2018）。

▼ 临床特征

克莱门特等人（1998） 描述了一个卡比利亚人（阿尔及利亚北部的柏柏尔人）血统的近亲家庭，其中 9 名同胞中有 3 人患有病态肥胖，并在儿童早期发病。受影响的姐妹出生体重正常，但在出生后的头几个月出现严重肥胖。他们表现出类似于普瑞德威利综合征（PWS；176270）和下丘脑区域解剖损伤的个体的异常饮食行为；行为包括与其他孩子争夺食物、冲动和固执。心理测试显示情绪不稳定和社交障碍，但没有智力障碍。核心温度和葡萄糖代谢正常，ACTH 和皮质醇也正常，但生长激素和促甲状腺激素水平较低。这些女孩并未自发进入青春期，且雌二醇、LH 和 FSH 水平较低，与中枢性性腺功能减退症一致。这些结果表明瘦素（164160） 和瘦素受体是人类多种内分泌功能的重要生理调节剂。克莱门特等人（1998）认为他们的结果表明瘦素是人类多种内分泌功能的重要生理调节剂。

法鲁奇等人（2007） 在 300 名食欲过盛和严重早发性肥胖患者中鉴定出 7 个 LEPR 基因突变纯合子，其中包括 90 名来自近亲家庭的先证者。受影响个体的特征是食欲过盛、严重肥胖、免疫功能改变以及由于促性腺激素减退症导致的青春期延迟。这些患者的血清瘦素水平在脂肪量升高预测的范围内。他们的临床特征不如先天性瘦素缺乏症患者（614962） 严重。

德加尼等人（2018）报告了一个近亲大家庭，其中 9 名成员，年龄 3 至 36 ，患有严重的早发性肥胖。所有受影响的成员出生时头围和体重均正常。出生后不久体重就迅速增加，导致婴儿早期严重肥胖。受影响的成员有明显的食欲过盛和攻击性的觅食行为。临床检查未见异常，发育和身高正常。受影响的成员肠道和呼吸道感染的发生率也有所增加，并且从这些感染中恢复的时间也更长。 2 名受影响的成年女性的体重指数极高，且患有性腺功能减退性不育，而 2 名受影响的成年男性的体重指数在青春期开始时下降，但生育能力得以保留。德加尼等人（2018） 表明，这种情况患者的体重调节可能存在性别特异性影响。

▼ 分子遗传学

在来自柏柏尔血亲家庭的 3 个病态肥胖姐妹中，克莱门特等人（1998） 发现 LEPR 基因突变的纯合性，即内含子 16（601007.0002） +1 位置处的 G 到 A 转变。

为了确定严重肥胖患者中致病性 LEPR 突变的患病率，Farooqi 等人（2007） 对 300 名患有食欲过盛和严重早发性肥胖的患者进行了 LEPR 测序，其中包括来自近亲家庭的 90 名先证者。 300 名患者中有 8 名（3%） 存在无义或错义 LEPR 突变，其中包括 7 名纯合子和 1 名复合杂合子。所有错义突变都会导致受体信号传导受损。

Dehghani 等人在一个伊朗近亲家庭中，有 9 名成员患有严重的早发性肥胖症，定位于染色体 1p31.3（2018） 对 LEPR 基因进行了测序，并鉴定了无义突变的纯合性（Y155X; 601007.0006）。该突变与家族中的疾病分离，并且在 dbSNP、1000 基因组计划、gnomAD、GME Variome 计划或 Iranome 数据库中未发现。

▼ 其他特点

朗奎斯特等人（1995） 发现大量肥胖者的皮下和网膜脂肪组织中人类 OB 基因（LEP） 过度表达。汉密尔顿等人（1995） 同样报道，尽管 OB 基因中不存在可识别的突变，但在从大量肥胖人群中分离的离体网膜脂肪细胞中，OB mRNA 表达升高。这导致他们推测这种表达增加是由于对 OB 基因产物的假定调节功能不敏感所致。马菲等人（1995） 发现下丘脑损伤的小鼠以及 db 基因座（Lepr） 突变的小鼠在脂肪组织中表达的 ob RNA 水平高出 20 倍。这些数据表明，db基因和下丘脑在调节脂肪组织质量的通路中均位于ob基因的下游，并且与之前的实验一致，表明db基因座编码ob受体。