具有 1 型血小板反应蛋白基序的解整合素样金属蛋白酶，7； ADAMTS7

HGNC 批准的基因符号：ADAMTS7

细胞遗传学位置：15q25.1 基因组坐标（GRCh38）：15:78,759,206-78,811,464（来自 NCBI）

▼ 说明

ADAMTS7 是锌依赖性蛋白酶 ADAMTS 大家族的成员。有关 ADAMTS 基因家族的一般描述，请参见 ADAMTS1（605174）。

▼ 克隆与表达

Hurskainen 等人通过使用人类 ADAMTS1 至 ADAMTS4（603876）的蛋白质序列和线虫 ADMATS 作为查询来搜索 EST 数据库（1999）鉴定出 ADAMTS5（605007）、ADAMTS6（605008）和 ADAMTS7。他们分离出包含 ADAMTS7 编码序列的 cDNA，他们认为该序列是完整的。预测的 997 个氨基酸 ADAMTS7 蛋白具有 ADAMTS 的结构域特征。从 N 末端开始，它具有一个包含潜在弗林蛋白酶切割位点和推定半胱氨酸开关的前原区、一个包含典型 Reprolysin 型锌结合特征和“met 转折”的催化结构域。解整合素样结构域、保守的血小板反应蛋白模块、富含半胱氨酸的结构域、间隔结构域和第二个不太保守的血小板反应蛋白模块。成熟的 ADAMTS7 蛋白有 2 个潜在的 N 连接糖基化位点。 Northern 印迹分析在所有受检查的人体组织（即脑、心脏、肺、肝脏、胰腺、肾脏、骨骼肌和胎盘）中检测到 5-kb ADAMTS7 转录物；骨骼肌表达了额外的 7 kb 转录本。小鼠 Adamts7 在整个小鼠发育过程中均处于低水平表达。

萨默维尔等人（2004）报道称全长人类 ADAMTS7，他们称为 ADAMTS7B，包含 1,686 个氨基酸，计算分子量为 181 kD，与其小鼠直系同源物有 67% 的同一性。全长 ADAMTS7 包含一个 N 末端信号肽，后跟一个前结构域、一个具有保守的锌结合活性位点的催化结构域、一个解整合素（参见 601533）样结构域、一个血小板反应蛋白（参见 188060）I 型重复序列、一个富含半胱氨酸的结构域、一个间隔结构域、另外 3 个 TSR、一个富含丝氨酸/苏氨酸的粘蛋白（参见 158340）结构域、另外 4 个 TSR 以及一个 C 端蛋白酶和腔蛋白（PLAC）结构域。此外，全长 ADAMTS7 在其前结构域中具有 7 个弗林蛋白酶识别序列、10 个 N-糖基化位点、TSR1 中的肝素结合基序、TSR4 中的 CD36（173510）结合基序以及 TSR4 中的糖胺聚糖（GAG）附着位点。粘蛋白结构域。全长 ADAMTS7 和 ADAMTS12（606184）高度同源，构成独特的 ADAMTS 系统发育分支。萨默维尔等人（2004）确定全长 ADAMTS7 和 Hurskainen 等人报道的较短变体（1999）是通过选择性剪接产生的。 Northern 印迹分析显示 ADAMTS7 在人和小鼠组织中广泛表达。全长小鼠 Adamts7 在 HEK293F 细胞中的表达表明成熟的 Adamts7 被分泌并通过 N-和 O-糖基化进行翻译后修饰。

白等人（2009）发现人ADAMTS7与转染的大鼠软骨肉瘤细胞的细胞表面和细胞外基质相关。

Bauer 等人使用定量 PCR（2015）在小鼠心脏、大脑、肺、肠和肾上腺中检测到 Adamts7 mRNA 表达最高，在肝脏、脾脏、肾脏、棕色脂肪、甲状腺和骨骼肌中表达较低。免疫组织化学研究表明 ADAMTS7 在人类动脉粥样硬化中表达。原代人主动脉平滑肌细胞的免疫荧光分析显示，ADAMTS7 存在于细胞质颗粒和细胞膜中，定位于迁移边缘和足小体样结构。

▼ 基因结构

萨默维尔等人（2004）确定 ADAMTS7 基因包含 24 个编码外显子，跨度为 52.3 kb。

▼ 测绘

通过体细胞杂交分析，Hurskainen 等人（1999）将人类 ADAMTS7 基因定位到 15 号染色体。

萨默维尔等人（2004）指出 ADAMTS7 基因对应到染色体 15q24。

Hartz（2013）根据 ADAMTS7 序列（GenBank AF140675）与基因组序列（GRCh37）的比对，将 ADAMTS7 基因对应到染色体 15q25.1。

▼ 基因功能

Somerville 等人使用 α-2-巨球蛋白作为底物（2004）表明全长 ADAMTS7 是一种活性金属蛋白酶。然而，它无法处理通常由 ADAMTS 蛋白酶处理的多功能蛋白聚糖（VCAN; 118661）和聚集蛋白聚糖（ACAN; 155760）中的肽键。

Liu 等人使用定量实时 PCR（2006）发现与正常对照相比，ADAMTS7 在类风湿性关节炎软骨和滑膜中表达上调。 ADAMTS7 表达在骨关节炎软骨中也略有上调。 Liu 等人使用酵母 2-杂交筛选（2006）观察到大鼠 Adamts7 结合人 COMP（600310），这是一种细胞外基质蛋白，可与多个伙伴相互作用，并且在软骨中很突出。通过蛋白质下拉和免疫沉淀实验证实了这种相互作用。结构域分析表明 Adamts7 的 C 端血小板反应蛋白重复序列与 COMP 的 EGF 样结构域相互作用。全长大鼠 Adamts7 或人 ADAMTS7 的分离催化结构域（氨基酸 217 至 468）以剂量和时间依赖性方式消化 COMP。该反应需要锌并在 7.5 至 9.5 的 pH 范围内发挥作用。

在 BMP2 存在的高密度培养物中，小鼠胚胎间充质干细胞系 C3H10T1/2 可以被诱导分化为软骨细胞（112261）。白等人（2009）发现人 ADAMTS7 的过度表达抑制 C3H10T1/2 细胞软骨细胞分化。 ADAMTS7 催化结构域中保守组氨酸残基的突变使其对非胶原软骨蛋白 Comp（600310）的蛋白水解活性失活，并允许软骨细胞分化。人类间充质干细胞也获得了类似的结果。具有蛋白水解活性的人 ADAMTS7 强烈抑制胎儿小鼠跖骨中的软骨细胞肥大、矿化和骨长度。 Pthrp（PTHLH; 168470）在小鼠软骨形成后期增强 Adamts7 表达，并且添加抗 Adamts7 抗体消除了 Pthrp 介导的对软骨细胞肥大、矿化和骨延长的抑制。天然人软骨细胞的酵母 2 杂交分析和免疫共沉淀分析表明 ADAMTS7 与软骨生长因子 GEP（GRN; 138945）相关。 ADAMTS7 的蛋白水解活性使 GEP 的软骨形成作用失活。白等人（2009）得出结论，ADAMTS7 是软骨细胞分化和软骨内骨生长的有效负调节因子。

浦等人（2013）发现 ADAMTS7 在冠状动脉和颈动脉粥样硬化斑块的平滑肌细胞中积累。免疫染色显示，积累 ADAMTS7 的血管平滑肌细胞主要位于内膜中层边界和纤维帽附近。在细胞内和细胞外空间均检测到 ADAMTS7 染色剂。

▼ 分子遗传学

关联待确认

几项全基因组关联研究（Schunkert et al., 2011；Reilly et al., 2011；冠状动脉疾病 C4D Genetics Consortium, 2011）揭示了 ADAMTS7 位点变异与冠状动脉疾病易感性之间的关联。在一项基于人群的研究队列中，Pu 等人（2013）观察到动脉粥样硬化患病率与 rs3825807 之间呈负相关，rs3825807 是一种非同义 SNP（A 至 G），导致蛋白酶 ADAMTS7 的前结构域中丝氨酸替换为脯氨酸。浦等人（2013）发现 ADAMTS7 在冠状动脉和颈动脉粥样硬化斑块的平滑肌细胞中积累。 rs3825807 的 G/G 基因型血管平滑肌细胞迁移能力降低，并且 G/G 基因型血管平滑肌细胞的条件培养基含有较少的血小板反应蛋白-5（COMP; 600310）（一种 ADAMTS7 底物）的裂解形式由血管平滑肌细胞产生，抑制血管平滑肌细胞迁移。此外，Pu 等人（2013）发现，在 G/G 基因型血管平滑肌细胞条件下的培养基中，被切割的 ADAMTS7 前结构域的量减少，并且丝氨酸到脯氨酸的取代影响了 ADAMTS7 前结构域的切割。浦等人（2013）得出的结论是，他们的研究结果表明 rs3825807 对 ADAMTS7 成熟、血小板反应蛋白-5 裂解和血管平滑肌细胞迁移有影响，该变异与防止动脉粥样硬化和冠状动脉疾病相关，导致 ADAMTS7 功能降低。

▼ 动物模型

鲍尔等人（2015）发现 Adamts7 -/- 小鼠没有明显异常，繁殖正常，并且在食物喂养条件下显得健康。与对照组相比，Adamts7 缺陷降低了 Ldlr（606945）敲除小鼠和 Apoe（107741）敲除高脂血症小鼠的动脉粥样硬化。 Adamts7 -/- 小鼠对机械性血管损伤的新生内膜反应降低，并在炎症应激和机械性损伤的早期阶段维持血管平滑肌细胞（VSMC）表型。对 Adamts7 血管表达的时间过程的检查表明，Adamts7 被短暂诱导，并且仅在小鼠动脉粥样硬化形成的早期阶段表达，可能是通过炎症和高脂血症触发。