G蛋白偶联受体50; GPR50

HGNC 批准的基因符号：GPR50

细胞遗传学位置：Xq28 基因组坐标（GRCh38）：X:151,176,584-151,182,856（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

G 蛋白偶联受体（GPCR）在介导多种神经递质和激素（包括褪黑激素）的细胞内作用中发挥着关键作用。 Reppert 等人通过使用基于褪黑激素受体保守区域的简并引物对人类基因组 DNA 进行 PCR（1996）克隆了编码新型 GPCR 的基因的一部分，命名为 H9。他们使用基因组片段筛选垂体文库并分离出与整个 H9 编码区相对应的 cDNA。预测的 613 个氨基酸的蛋白质包含 GPCR 特征的 7 个疏水片段，以及褪黑激素受体 GPCR 家族的独特序列基序。总体而言，H9 蛋白与褪黑激素受体 1A（MTNR1A；600665）和 MTNR1B（600804）具有 45% 的同一性。 H9 具有异常长且富含脯氨酸的 C 末端尾部。 Northern 印迹分析显示，H9 仅在垂体和下丘脑中表达为主要 6-kb mRNA 和次要 9.5-kb mRNA。

Gubitz 和 Reppert（1999）分离了编码小鼠 H9 的 cDNA。小鼠和人类的蛋白质有 74% 相同。

▼ 基因结构

雷珀特等人（1996）确定GPR50基因至少含有2个外显子，并且内含子与MTNR1A和MTNR1B基因的编码区位于相同位置。

▼ 测绘

通过对辐射杂种的分析以及通过包含在定位克隆中，Gubitz 和 Reppert（1999）将 H9 基因定位到人类染色体 Xq28。通过种间回交，他们将小鼠 H9 基因定位到 X 染色体的近端部分，该区域与人类 Xq28 具有同源性。

▼ 基因功能

雷珀特等人（1996）发现，尽管 H9 和褪黑激素受体具有同源性，但 H9 在哺乳动物细胞中表达时并不结合褪黑激素。此外，通过原位杂交测定，人体组织中的 H9 表达模式与褪黑激素结合模式不匹配。

莱沃伊等人（2006）表明 GPR50 在体外和完整细胞中与褪黑激素受体异二聚化。 GPR50 与 MTNR1B 的结合不会改变 MTNR1B 的功能，但 GPR50 与 MTNR1A 的结合消除了高亲和力激动剂结合以及 G 蛋白与 MTNR1A 的偶联。 GPR50大C端尾部的缺失抑制了GPR50对MTNR1A的抑制作用，而不影响异二聚化。

▼ 分子遗传学

汤姆森等人（2005）研究了 GPR50 基因作为双相情感障碍（BPAD; 参见 309200）、重度抑郁症（MDD; 参见 608516）和精神分裂症（参见 181500）突变的候选基因。他们比较了 264 名 BPAD 患者、226 名 MDD 患者、263 名精神分裂症患者和 562 名种族匹配对照者的病例对照研究中 3 个 GPR50 多态性的等位基因频率。外显子 2 中的插入/缺失多态性（del502-505）与 BPAD（p = 0.0070）和 MDD（p = 0.011）风险增加之间存在显着关联。仅限于女性的分析显示，与 BPAD 和 MDD 的关联性有所增加（分别为 p = 0.00023 和 p = 0.0064）。一个 SNP（rs13440581）显示与女性 MDD 相关性较弱（p = 0.0096），而另一个 SNP（rs2072621）显示与女性精神分裂症显着相关（p = 0.0014）。汤姆森等人（2005）表明，缺失变异或与该多态性连锁不平衡的变异是对 BPAD 易感性的性别特异性危险因素，并且该基因中的其他变异可能是精神分裂症发展中的性别特异性危险因素。