网状蛋白 2; RTN2

神经内分泌特异性蛋白样 1； NSPL1

HGNC 批准的基因符号：RTN2

细胞遗传学位置：19q13.32 基因组坐标（GRCh38）：19:45,485,294-45,497,047（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

罗布鲁克等人（1998）在 DNA 序列数据库中鉴定出 RTN1（600865）的 3 个新同源物。几种细胞系的 Northern 印迹显示 RTN2 表达为 1.3 和 2.3 kb 的 mRNA。 RT-PCR 分析表明，这些条带由 3 个选择性剪接的 cDNA 变体产生：RTN2A（545 个氨基酸）、RTN2B（472 个氨基酸）和 RTN2C（205 个氨基酸）。对人体组织的 Northern 印迹分析表明，RTN2 基因在多种组织中表达，其中 1.3 kb mRNA 在骨骼肌中的表达量惊人地高。

▼ 基因结构

罗布鲁克等人（1998）确定 RTN2 基因由 11 个外显子组成，跨度约为 12 kb。

▼ 测绘

罗布鲁克等人（1998）在 Martin-Gallardo 等人测序的 ERCC1（126380）基因座附近的 106 kb 基因组区域中鉴定了 RTN2 序列（1992）；因此，RTN2基因定位于人类染色体19q13.3。

▼ 基因功能

在 HEK293 细胞中，Montenegro 等人（2012）发现 RTN2B 同工型以点状方式定位于内质网。免疫沉淀研究表明 RTN2B 与全长 spastin（SPAST; 604277）相互作用。 ATP 酶缺陷型 spastin 的细胞表达将 ER 重新分配到异常增厚和拉长的微管束上，RTN2B 也重新分配到这些微管束上。研究结果表明，RTN2 参与含有发夹环的 ER 形态发生素网络，包括 REEP1（609139）、atlastin-1（ATL1; 606439）和 spastin。

▼ 分子遗传学

Reid 等人报道，在患有常染色体显性痉挛性截瘫 12（SPG12；604805）的家庭受影响成员中（2000）和 Orlacchio 等人（2002），黑山等人（2012）鉴定出 RTN2 基因中的杂合截短突变（603183.0001）。在另外 2 名后来发病的无关患者中发现了该基因的杂合缺失和杂合错义突变（分别为 603183.0002 和 603183.0003）。其中一名不相关的患者是从 342 名欧洲混血患者和 160 名日本患者组成的队列中确定的，这些患者均患有痉挛性截瘫，且 SPAST 基因没有突变（604277）。

▼ 等位基因变异体（4 个选定示例）：

.0001 痉挛性截瘫 12，常染色体显性
RTN2，1-BP INS，178C

在患有常染色体显性痉挛性截瘫 12（SPG12; 604805）的威尔士家族（Reid et al., 2000）和意大利家族（Orlacchio et al., 2002）的受影响成员中，Montenegro 等人（2012）在 RTN2 基因的外显子 3 中发现了一个杂合 1-bp 插入（178insC），导致移码并在 9 个密码子后提前终止。在 4,400 条对照染色体中未发现该突变，单倍型分析表明存在创始人效应。患者在第一个或第二个十年内出现中度至重度下肢痉挛和无力。大约一半的患者有膀胱功能障碍。意大利家庭中大多数受影响的人脚踝处的振动感觉也有所减弱。截短的蛋白在患者淋巴细胞中表达，HEK293细胞中突变蛋白的表达表明它广泛存在于细胞质和细胞核中，但不定位于内质网。这些细胞的内质网形态正常。

.0002 痉挛性截瘫 12，常染色体显性
RTN2、DEL

Montenegro 等人在一位来自美国的 SPG12 患者（604805）中（2012）发现了 RTN2 基因的杂合缺失。该患者没有该疾病的家族史，并且在 1,400 名对照个体中未发现 RTN2 缺失。患者36岁时出现纯粹痉挛性截瘫。他还出现尿急和尿频的情况。他受到的影响相对严重，需要助行器和足部矫形器；脚踝处的远端振动感觉受损。该患者是从对 RTN2 拷贝数变异进行筛查的 84 名索引患者的队列中确定的。

.0003 痉挛性截瘫 12，常染色体显性
RTN2、SER367PHE

Montenegro 等人在一名患有 SPG12 的德国患者（604805）中（2012）鉴定了 RTN2 基因中的杂合 1100C-T 转换，导致第一个发夹环结构域侧翼的高度保守残基发生 ser367 到 phe（S367F）的取代。在 1,700 名对照个体中未发现该突变。患者 39 岁时出现轻度痉挛，影响下肢和上肢，并伴有轻度急迫性尿失禁。 54岁时，他仍然可以在没有帮助的情况下行走，但不能跑步。他的中枢运动传导时间和感觉诱发电位也延迟，表明皮质脊髓束和背柱异常。脑成像显示非特异性白质高信号。他是从 342 名欧洲混血患者和 160 名日本患者组成的队列中确定的，这些患者均患有痉挛性截瘫，且 SPAST 基因没有突变（604277）。然而，突变蛋白在 HEK293 细胞中的表达表明，其对 ER 的定位得以保留，并且 ER 形态没有变化。黑山等人（2012）指出S367F变体可能是多态性。

.0004 痉挛性截瘫 12，常染色体显性
RTN2、1-BP DEL、NT939

van de Warrenburg 等人在一名 20 岁之前患有常染色体显性痉挛性截瘫 12（SPG12；604805）的男性（患者 11）中（2016）在 RTN2 基因中发现了一个杂合 1-bp 缺失（c.939del），导致移码和提前终止（Thr314fs）。该突变是通过临床外显子组测序和生物信息过滤与运动障碍相关的基因发现的，并通过桑格测序证实。该变体根据 dbSNP 数据库和超过 5,000 个外显子组的内部数据库进行筛选；在外显子组测序项目或 ExAC 数据库中未发现它。该患者属于接受外显子组测序的 48 名遗传性 SPG 患者中的一员。没有提供临床细节，也没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究。研究结果表明 SPG12 是 RTN2 单倍体不足的结果。