间质性肾炎，巨核型; KMIN
巨核型间质性肾炎（KMIN） 是由染色体 15q13 上 FAN1 基因（613534） 的纯合或复合杂合突变引起。
▼ 说明
巨核型肾小管间质性肾炎（KMIN） 是一种罕见的肾脏疾病，其临床特征是在 30 岁开始出现进行性肾衰竭。肾活检显示慢性肾小管间质性肾炎和间质纤维化，伴有增大和非典型的肾小管上皮细胞核（Baba 等人总结，2006）。
▼ 临床特征
斯彭德林等人（1995）报道了 3 名无关的成年患者，他们通过常规实验室检查发现了无症状、缓慢进展的肾功能障碍。 2 名患者出现蛋白尿，1 名患者出现高血压。所有人在生命早期都有反复感染的病史。其中一名患者的儿子的尿液细胞学检查显示有一些细胞核增大；他的肾功能正常。 3名先证者肾活检显示肾单位各部分肾小管上皮细胞核明显增大且深染。电子显微镜显示细胞核异常增大，染色质分布不规则。在所有病例中，萎缩性肾小管周围均出现间质纤维化，部分肾小球完全硬化。免疫组织化学研究显示 PCNA（176740） 显着增加，表明这些细胞中 DNA 合成活跃，并且可能抑制了有丝分裂。斯彭德林等人（1995） 假设遗传缺陷导致 DNA 修复的诱导。
戈丁等人（1996） 报道了一对法国兄妹分别在 32 岁和 42 岁时出现进行性肾衰竭。两人均无反复感染史。两人都有轻度蛋白尿和糖尿。两人的肝酶均持续升高，其中哥哥的情况更为明显，但他的肝活检结果正常。两名患者的肾活检显示肾小管上皮细胞以及肾小管周围毛细血管内皮细胞的细胞核增大且深染。两者的血液和尿液中赭曲霉毒素 A 含量都很高，这是一种已知具有肾毒性的霉菌毒素。弟弟接受了肾移植，10年后肾功能恢复正常。
巴巴等人（2006） 报道了一名 39 岁男性，患有无症状的进行性肾衰竭。他还患有轻度高血压和肝酶轻度升高。肾活检显示肾小球全面硬化，间质纤维化伴肾小管萎缩，肾小管上皮细胞核肿大。电子显微镜显示细胞核中染色质分布不均匀。该疾病进展为第四期慢性肾功能衰竭，患者接受了移植检查。
蒙加等人（2006） 报道了 2 名近亲结婚的意大利同胞患有巨核间质性肾炎。患者就诊时年龄分别为 31 岁和 22 岁。姐姐有反复呼吸道感染史。 38岁时，她患有严重的肾功能衰竭。肾活检显示肾小球透明变、肾小管上皮细胞核大、肾小管萎缩和间质纤维化。皮肤活检和肝活检中也发现核巨变。她42岁时接受了肾移植，但20天后去世。尸检显示多个组织中存在巨核细胞，包括脑和肺的内皮细胞、甲状腺和心肌的成纤维细胞、雪旺细胞、食道和主动脉的平滑肌细胞。她的弟弟患有严重的慢性肾功能衰竭和慢性肝病，伴有肝酶升高和胆汁淤积。肾活检与他姐姐的相似，有深染细胞核和染色质分散的细胞核。在十二指肠活检中也观察到巨核细胞。他出现了需要透析的慢性肾功能衰竭，并在就诊 6 年后死亡。蒙加等人（2006） 还报告了一名无关的意大利男子患有较轻的这种疾病。
帕尔默等人（2007） 报道了一名 44 岁的毛利妇女，她患有肺炎，生化检查发现肾功能不全。她还患有正细胞性贫血，需要输血。肾脏超声显示肾脏萎缩和回声增强，尿液分析显示蛋白质和葡萄糖。肾活检显示肾小管核肥大改变、肾小管扩张和肾小管萎缩。尿液细胞学检查显示不规则、大、囊泡状细胞核，具有突出的核仁和非典型特征，Palmer 等人（2007） 指出可以模仿癌症。家族史显示一名兄弟患有巨核型间质性肾炎。
维林等人（2010） 报道了一名 50 岁的法国女性，她出现无症状肾衰竭和轻度蛋白尿，无血尿。肾活检显示大的肾小管间质纤维化和大量增大的肾小管上皮细胞核，与巨核性间质性肾炎一致。家族史显示，一名兄弟在 35 岁时因肾功能不全去世。在 Verine 等人报告的患者中（2010），周等人（2012） 鉴定了 FAN1 基因中的复合杂合突变（613534.0005 和 613534.0006）。
▼ 遗传
Zhou等报道的巨核间质性肾炎家族遗传模式（2012） 与常染色体隐性遗传一致。
▼ 分子遗传学
Zhou等人在9个患有巨核间质性肾炎的无亲缘关系家庭的受影响成员中（2012）鉴定了 FAN1 基因中的 12 种不同的纯合或复合杂合突变（参见例如 613534.0001-613534.0008）。 12 个突变中有 8 个导致蛋白质被截短。 Palmer 等人报道的受影响家族中的第一个突变是通过纯合性作图和外显子组测序鉴定的（2007）。 Godin 等人报告了其他具有突变的家族（1996），斯彭德林等人（1995）和巴巴等人（2006）。暴露于丝裂霉素 C 后，FAN1 突变细胞表现出基因组不稳定，表现为染色单体断裂增加和中期扩散的放射状染色体增加。尽管范可尼贫血（参见例如 227650）、二环氧丁烷诱导的断裂的测试结果在 FAN1 突变细胞系中呈阴性，但与野生型相比，这些细胞在响应链间交联修复的任一诱导剂时仍表现出存活率降低（ ICL）。没有一种 FAN1 突变蛋白能够纠正丝裂霉素 C 诱导的缺乏 FAN1 核酸酶活性的细胞存活率下降。斑马鱼胚胎中 Fan1 的吗啡啉敲低导致肾痨（NPHP; 256100） 样表型，具有缩短和弯曲的体轴，以及范可尼贫血样表型，具有小头畸形、小眼畸形和大量细胞凋亡。有证据表明 DNA 损伤修复途径被激活，如 γ-H2AX（H2AFX; 601772） 信号传导增加所证明的那样。斑马鱼中 Fan1 和 p53（191170） 的敲除会导致肾囊肿，让人想起纤毛病。 Zhou等人在黄褐色高血压大鼠（一种慢性肾病动物模型）以及患有遗传异质性慢性肾病的人类肾脏样本中进行了研究（2012） 发现 γ-H2AX 的核染色增加，表明 DNA 损伤反应途径被激活。这些发现支持这样的假设：DNA 损伤和 DNA 损伤反应途径可能部分驱动 NPHP 相关纤毛病和慢性肾病的肾损伤。
