麦库恩-奥尔布赖特综合征; MAS

奥尔布赖特综合症

此条目中涉及的其他实体：
包括多发性纤维发育不良； PFD，包括； POFD，包括

McCune-Albright 综合征（MAS）与染色体 20q13 上 GNAS1 基因（139320）的早期胚胎合子后体细胞激活突变相关。

▼ 说明

McCune-Albright 综合征（MAS）患者中的激活或功能获得性 GNAS1 突变以嵌合状态存在，这是由于发育早期出现的合子后体细胞突变造成的，该突变在不同的细胞内产生了突变细胞的单克隆群体。受影响的组织。大多数激活突变的非马赛克状态可能对胚胎是致命的。该疾病的临床特征是典型的三联征：多骨性纤维异常增殖症（POFD）、牛奶咖啡色皮肤色素沉着和外周性性早熟。然而，该疾病在临床上具有异质性，可以包括各种其他内分泌异常，例如甲状腺毒症、垂体巨人症和库欣综合征（219080）（Lumbroso et al., 2004）。

▼ 临床特征

McCune-Albright 综合征（MAS），也简称为奥尔布赖特综合征，不应与假性甲状旁腺功能减退症（PHP1A; 103580）混淆，后者包括称为奥尔布赖特遗传性骨营养不良（AHO）的一系列特征。 MAS 的主要特征发生在 3 个区域：骨骨骼、皮肤和内分泌系统。在所有三个系统中，异常的程度以及内分泌系统的异常的性质在不同情况下都有很大差异，具体取决于嵌合体所涉及的特定组织和受累程度。

骨骼

骨头都没有幸免。存在强烈的不对称倾向。头骨和面部骨骼的受累可能是引人注目的，并且对于这些骨骼来说，不对称也是规则。可能出现病理性骨折或骨畸形，并经常发生假关节。颅孔骨突撞击可能导致耳聋和失明。股骨近端的牧羊人弯曲畸形是骨受累的特别特征（神经纤维瘤病的骨病变通常比多骨性纤维异常增殖症的骨病变范围小，但仅凭放射学证据可能难以区分。）

在一些多骨性纤维异常增殖症病例中观察到低磷血症性骨软化症（“佝偻病”）。 Dent 和 Gertner（1976）认为这可能代表了与“肿瘤佝偻病”类似的情况。它与间叶性肿瘤有关，当肿瘤被切除后会消退。麦克阿瑟等人（1979）描述了 4 名患有奥尔布赖特综合征、低磷血症和肾小管磷酸盐重吸收异常低下的患者。其中三名患者有佝偻病的放射学证据。他们推测发育不良的骨骼产生的一种物质会干扰肾小管中磷酸盐的重吸收。

卡普兰等人（1988）报道了一位患有这种疾病的 31 岁女性的病例，她的骨病变在怀孕期间迅速进展。对这些病变的研究表明，成骨细胞中存在雌激素和孕激素受体。雌激素受体是否是麦库尼-奥尔布赖特综合征所特有的，或者是否是任何活化的、去分化的或肿瘤性骨细胞的特性尚不清楚。

维尔琼等人（1988）描述了一名病情严重的男性，年龄约 30 ，患有严重的颅面骨质增生。他们提出了这样的问题：这是否代表了多骨性纤维异常增生的严重程度，或者它是否是一个独特的实体。这似乎是多骨性纤维发育不良（麦库恩-奥尔布赖特综合征）的严重表现。 McKusick（1988）研究了一名患有严重颅面骨质增生的患者，该患者具有多骨性纤维异常增生的其他更具特征性的特征，包括牛奶咖啡色素沉着，而 Viljoen 等人的病例中则没有这种色素沉着（1988）；该患者后来被 Schwindinger 等人发现（1992） GNAS1 基因发生突变（139320.0009）。还有其他明确的颅面严重受累患者病例（Nager et al., 1982; Nager and Holliday, 1984）。从奥尔布赖特和莱芬斯坦（1948）的经典专着中的描述来看，这一点也很明显。例如，他们制作了冯·雷克林豪森（von Recklinghausen）（1891）认为代表甲状旁腺功能亢进症（冯·雷克林豪森的全身纤维性骨炎）的骨骼图片（他们的图 145）。股骨的牧羊人弯曲畸形和颅骨枕骨区域的不对称凸起表明这是严重的奥尔布赖特多骨性纤维发育不良。 Taconis（1988）报告了2例骨肉瘤转化，1例发生在25岁男性的颅骨中，1例发生在38岁男性的髂骨中。

Taconis（1988）指出骨病变的恶性肿瘤发生率可能低于以前的建议。恶性转化发生在单骨性疾病和多骨性疾病中，但后一种形式更常见。尽管放射治疗通常是一个诱发因素，但对于这些未接受放射治疗的患者来说，情况并非如此。

坎德利埃等人（1995）报道了一名患有 McCune-Albright 综合征的 7 岁男孩，他们在该男孩的骨病变中发现了高水平的 FOS（164810）癌基因表达。 FOS癌基因表达的增加可能是腺苷酸环化酶活性增加的结果，并且可能在骨病变的发病机制中发挥重要作用。遗传分析发现 GNAS1 基因（139320.0013）中存在 R201H 突变。

皮肤

皮肤受累主要由边缘不规则的大片牛奶咖啡斑组成，使它们看起来像“缅因州海岸”。配置，而不是更经常概述的“加利福尼亚海岸”。神经纤维瘤病的牛奶咖啡斑（162200）。与骨性病变一样，皮肤色素性病变可能主要局限于一侧，并在中线处急剧停止。颈背是常受累的部位（神经纤维瘤病的牛奶咖啡斑大多更小、更规则、分布更均匀，并伴有腋窝雀斑，通常还伴有皮肤肿瘤。）

内分泌

主要的内分泌特征是性早熟，超过一半的女性病例发生这种情况。月经可能发生在出生后的头几个月。据报道，患有这种综合征的男性也会出现性早熟。睾丸活检揭示了年仅 6 岁患者成熟精子精子发生的完整过程（Benedict，1966；Giovannelli 等，1978）。第二个最常见的内分泌疾病可能是甲状腺功能亢进症（Lichtenstein 和 Jaffe，1942 年；Hamilton 和 Maloof，1973 年）。已观察到生长激素（GH1；139250）分泌过多导致巨人症、肾上腺皮质机能亢进导致库欣综合征和男性乳房发育症。在具体情况下，已证明库欣综合征是由于肾上腺的多结节性改变和甲状腺功能亢进症导致的多结节性毒性甲状腺肿所致（Hamilton 和 Maloof，1973）。

福尔科纳等人（1942）报道了与 McCune-Albright 综合征相关的垂体巨人症。 Wrong（1992）表示，他于 1954 年见过这位患者，他是一名 1930 年出生于诺丁汉的男孩； 20 世纪 60 年代末，这位患者虽然因骨病严重致残，但仍然活着，年仅 40 岁。 Premawardhana 等人（1992）描述了一名因垂体腺瘤而患有肢端肥大症的 26 岁女性，她在 McCune-Albright 综合征的背景下出现了继发性甲状腺功能减退症和肾上腺功能减退症。克雷莫尼尼等人（1992）描述了一名患有 McCune-Albright 综合征的 35 岁女性因垂体腺瘤导致肢端肥大症和高催乳素血症。

马尔乔夫等人（1994）报道了一位患有 McCune-Albright 综合征的 27 岁女性，她的临床病程不寻常。她在 3 岁时出现阴道出血，4 岁时乳房发育，5 岁零 7 个月时出现第二次阴道出血。她没有色素性皮肤病变，2 套胸部、骨盆、头骨和长骨 X 光片均正常。她接受了醋酸甲羟孕酮治疗 24 个月，性早熟得到解决。从 10 岁开始，她的青春期进展正常，从 12 岁开始月经也正常。 25岁时，她生下了一个正常的女儿。 27 岁时，轻微创伤后进行胸部 X 光检查，发现左侧第七肋骨存在单个纤维发育不良病变。其他骨骼的X光片显示正常。 GNAS1 基因研究显示存在 R201H 突变。

廷舍特等人（1999）报道了一名患有 McCune-Albright 综合征的 37 岁男性，导致巨人症和纤维发育不良，并伴有生长激素和催乳素分泌过多（176760），但没有垂体瘤的证据。该患者有 R201H 突变，其范围从颊粘膜、血液和皮肤黑素细胞中的 0% 到中鼻甲冰冻切片中的 45%。

库坦等人（2001）报道了一名患有 McCune-Albright 综合征的 3.8 岁男孩，该综合征与青春期前睾丸异常增大有关，但无性早熟。其他内分泌检查显示 GH 分泌过多和肾上腺雄激素中度分泌过多。这些发现与主要在支持细胞中表达、在间质细胞中弱表达或不表达的 GNAS1 基因激活突变的发生一致。青春期前睾丸异常增大扩展了 MAS 的临床范围，表明患有这种综合征的男孩应考虑测定血清抑制素 B（参见 147290）和抗苗勒氏管激素（600957）。骨骼和睾丸组织的 DNA 序列分析检测到 R201H 突变。

阿金托耶等人（2002）估计了 MAS 中 GH 过量的患病率，描述了临床和内分泌表现的特征，并描述了对治疗的反应。由于口服葡萄糖耐量试验未能抑制血清 GH，12 名患者（21%）出现 GH 过量。 GH 过量患者（33%）的视力和听力缺陷比没有过量的患者（4%）更常见。尽管有早期骨骺融合史，但具有性早熟和 GH 过量病史且已达到骨骼成熟的患者仍能达到正常成年身高。所有 9 名接受测试的患者在 TRH 后血清 GH 水平均升高（613879），12 名患者中有 11 名（92%）患有高催乳素血症，所有 8 名接受测试的患者夜间 GH 水平均可检测到或升高。 12 名患者中有 4 名（33%）检测出垂体腺瘤。 GH 过量在 MAS 中很常见，并导致独特的临床表型，其特征是不适当的正常身材、TRH 反应性、催乳素（176760）共分泌、小或无垂体瘤、对卡麦角林治疗的一致但不充分的反应以及对长期治疗的中等反应。 -作用奥曲肽。

拉文等人（2001）首次对患有 McCune-Albright 综合征的成年患者的卵巢功能障碍进行了纵向评估。他们的报告提供了麦库恩-奥尔布赖特综合征成年早期持续自主单侧卵巢功能障碍的证据，与正常生育能力不相容。拉文等人（2004）介绍了一名成年 MAS 患者的病例，该患者具有持续的单侧自主卵巢活动，通过切除受影响的卵巢，其卵巢和子宫内膜功能得以恢复。

奥博比等人（2001）研究了一名患有 McCune-Albright 综合征且在成功怀孕和产后期间 GH 分泌过多的患者的 GH 和胰岛素样生长激素 I（IGF1; 147440）概况。怀孕前，IGF I 水平为 60.6 nmol/L（正常值，18.0-43.1），使用测定 A 测量的日间 GH 谱为 9.6-14.0 mU/L。 13周时'妊娠期 IGF I 下降至 33.9 nmol/L，白天 GH 曲线（测定 A）下降至 5.4-6.8 mU/L。 24周时，IGF I已升至51.6 nmol/L。 36 周时，IGF I 仍升高至 56.6 nmol/L，使用测定 A 测得的日间 GH 谱为 16.6-17.7 mU/L。产后 12 周时，测定 B 测得的日间 GH 谱为 5.6-8.6 mU/L 。作者得出结论，妊娠期间与 McCune-Albright 综合征相关的肢端肥大症患者的 GH 抑制最好通过测定 B 来显示，该测定可区分 GH 和人胎盘催乳素（HPL; 150200）。他们还指出，患有 McCune-Albright 综合征的妊娠肢端肥大症患者的 GH 分泌可能并不完全自主，如经典肢端肥大症中所见，但可能与胎盘来源的循环因子施加的一定程度的负反馈控制有关。，可能是 HPL 或胎盘 GH（GH2; 139240）。

Di George（1975）回顾了该综合征的异常特征以及内分泌病代表内分泌腺自主功能的证据。提出了两个主要假设：（1）下丘脑释放激素的过度分泌与这种疾病的内分泌病有关（Hall和Warrick，1972）；（2）这种疾病代表了多种组织中多种、受限制的胚胎改变，这些改变是由细胞克隆引起的，这些细胞克隆的特征是针对其他正常刺激的自主行为，可能还有异常行为。后一种假说似乎更符合骨骼、皮肤和内分泌特征以及 Happle（1986）的马赛克假说； GNAS1 基因突变的嵌合现象证明了其有效性。

Majzoub 和 Scully（1993）描述了一名 6 岁男孩，他有顶浆分泌汗、面部痤疮、Tanner 2 期阴毛、青春期中期大小的睾丸和阴茎，所有这些都表明性早熟，与这种疾病的骨质变化有关。

一名 50 岁的 McCune-Albright 综合征患者有一个大空洞（空洞症），导致手臂和腿部出现神经系统表现（McKusick，1988）。由于高颈区域后方的线性中线色素沉着，在空洞的同一区域，可以提出从C2延伸到T11的空洞是该综合征的主要表现的可能性。该患者还患有 Arnold-Chiari 综合征，颅底广泛受累（即小脑组织通过枕骨大孔延伸）。据 Hamilton 和 Maloof（1973）报道，他患有甲状腺功能亢进症（同一患者患有严重的颅面骨质增生，并且明显是特定 GNAS1 突变的镶嵌体，即 arg201-to-his（139320.0009）。）

阿布斯等人（1990）描述了一个非典型 McCune-Albright 综合征的病例；一名 36 岁女性因垂体腺瘤、与甲状腺功能自发正常化相关的毒性多结节性甲状腺肿以及无症状的多骨性纤维异常增殖症而患有肢端肥大症。没有皮肤色素沉着，也没有性早熟。有关垂体瘤与 McCune-Albright 综合征相关的分子基础的讨论，请参阅 139320.0009。香森等人（1994）报道了 5 名患有 McCune-Albright 综合征和肢端肥大症的患者。总之，肢端肥大症在 20 岁之前开始，并在诊断出纤维性发育不良后才被认识到，其中 3 例为多骨性，2 例为单骨性。骨纤维性发育不良总是累及颅底，4 例患者无法手术切除骨纤维。垂体腺瘤，通过 MRI 很容易观察到。

吉本等人（1991）描述了一名女婴的特殊病例，她出生时患有皮肤色素沉着、甲状腺功能亢进和库欣综合征。

马斯托拉科斯等人（1997）描述了一名患有 MAS 和甲状腺功能亢进症的 6 岁女孩，并回顾了之前报道的 63 名患有 MAS 和甲状腺疾病的患者。

柯克等人（1999）介绍了 5 名具有 McCune-Albright 综合征特征的儿童（4 名女孩），他们在婴儿期（6 个月以下）患有库欣综合征。 2 名儿童出现自然消退，但其余 3 名需要双侧肾上腺切除术。此外，所有 4 名女孩均出现性早熟，3 名儿童表现出肾钙质沉着症的放射学证据。 1 名患者在 7 周龄时因呕吐和腹胀而进行剖腹手术，发现多房性卵巢囊肿。 3个月时因结节性增生而进行双侧肾上腺切除术。 11 个月大时，出现与乳房发育相关的不规则阴道出血。随后出现甲状腺毒症，患者双侧股骨多处因多骨性病变发生病理性骨折，脊柱明显畸形。柯克等人（1999）假设导致肾结石的高钙血症和高钙尿症继发于皮质醇对骨转换的影响。

杨等人（1999）报道了一例 McCune-Albright 综合征中的甲状腺癌病例。柯林斯等人（2003）报告了第二个病例并对两个病例进行了回顾，扩展了该疾病的表型谱。

表型变异

科尔等人（1983）报道了一名法裔加拿大男孩的病例，他的父母非近亲结婚，他的面部外观异常（鼻梁凹陷、一字眉和前额多毛症），“缅因州海岸”色素斑、骨髓纤维化、复发性股骨骨折和广泛的骨纤维发育不良导致建议的名称“全骨性纤维发育不良”。生化结果包括血清碱性磷酸酶（骨同工酶）和 1,25-（OH）2 维生素 D 升高以及血清磷水平降低。羟脯氨酸、甘氨酰脯氨酸和γ-羧基谷氨酸的尿排泄率表明骨转换增加。系列 X 射线检查显示皮质进行性变薄和骨小梁丧失，并得到骨活检的支持。目前还没有确切的类似案例。坎德利埃等人（1995）证明该患者（当时是一名 14 岁男孩）的 GNAS1 基因（139320.0008）中存在 arg201 至 cys 突变。因此，这是一种异常严重的麦库恩-奥尔布赖特综合征，与该疾病或可能与单性纤维异常增殖症没有根本区别。 Cole（1996）指出，患有“特发性高磷酸酯酶症伴真皮色素沉着”的患者可能患有“特发性高磷酸酯酶症伴真皮色素沉着”。多勒等人报道（1986）似乎患有与 Cole 等人报道的患者相同的疾病（1983）。

德桑克蒂斯等人（1999）报告了 32 名 McCune-Albright 综合征患者的诊断临床特征及其长期演变。几乎所有患者在出生时都会出现皮肤变化。女性8岁时有50%的概率出现骨发育不良，4岁时出现性早熟的概率为50%。

库坦等人（2001）报道了一名患有 McCune-Albright 综合征的 3.8 岁男孩，该综合征与青春期前睾丸异常增大有关，但无性早熟。体检显示牛奶咖啡样皮肤病变、睾丸增大、青春期前大小的阴茎，并且没有阴毛或腋毛。骨骼X光检查显示纤维异常增生。血清睾酮水平为0.58 nmol/L，并在4年随访期间保持在1.4 nmol/L以下。相比之下，血清抑制素 B（参见 147290）和抗苗勒氏管激素（600957）浓度异常升高至 255 pg/mL（儿童期范围，35-180）和 792 pmol/L（儿童期范围，309-566），分别。促性腺激素释放激素（GnRH；152760）测试的黄体生成激素（LH；152780）反应处于青春期前范围，而卵泡刺激素（FSH；136530）反应减弱。这种异常的激素浓度曲线表明支持细胞的自主功能亢进，但没有间质细胞激活的证据。睾丸组织学显示，小管有明显的支持细胞增生和非常罕见的生发细胞，间质组织含有间充质细胞，但没有成熟的间质细胞。来自骨骼和睾丸组织的 DNA 序列分析检测到 MAS 中已知的激活突变，该突变导致 GNAS1 蛋白（139320.0009）中的 arg201 突变为 his 突变。

▼ 其他特点

扎查林等人（2011）报道了 4 名无关的 MAS 患者，他们在胃和/或十二指肠有多发错构瘤性胃肠道息肉。其中两名患者在青少年时期就被发现有口周雀斑，让人想起黑斑息肉综合征（PJS; 175200），因此接受了内窥镜检查。息肉呈现出分支模式，平滑肌的突出核心被分化良好的上皮覆盖。外周血分子分析发现 4 名患者中的 3 名存在 GNAS 基因激活突变；所有患者均未出现 STK11（602216）突变。胃肠道息肉的分子分析显示，1 例患者无 GNAS 突变，1 例患者 GNAS 位点 LOH，1 例患者外周血中发现相同的 GNAS 突变，仅在患者息肉中存在 GNAS 激活突变杂合性外周血无突变。扎查林等人（2011）的结论是，MAS 患者应接受常规内窥镜检查，因为胃肠道息肉可能是该疾病的常见表现。

▼ 遗传

很少有令人信服的 POFD 家族性病例报道。 Hibbs 和 Rush（1952）报道了一名 50 岁女性的病例，她有典型的皮肤色素沉着和多处骨骼受累。女儿没有皮肤色素沉着（在某些情况下不存在），但左桡骨有病理性骨折，放射学和组织学变化被解释为纤维异常增生。 Firat 和 Stutzman（1968）描述了 1 名患者患有甲状腺功能亢进症，另外 2 名患者还患有垂体巨人症和甲状旁腺功能亢进症。最后2例是母女。纤维异常增生仅限于下颌。

Reitzik 和 Lownie（1975）描述了一个家庭，其中许多成员患有常染色体显性遗传谱系模式的颅面 POFD。然而，这可能代表了一个不同于 MAS 的实体。阿尔瓦雷斯-阿拉蒂亚等人（1983）提出了一个家族，该家族至少有 3 代成员患有多骨性纤维发育不良的骨和皮肤病变。

Happle（1986）提出了一个有趣的建议，即这种疾病是由常染色体显性致死基因引起的，只有当它发生在嵌合状态时，该基因才与体细胞突变产生的嵌合状态兼容。远藤等人（1991）描述了同卵双胞胎女孩，其中一个表现出 MAS 的主要症状：性早熟、牛奶咖啡痣和多骨性纤维异常增殖症。除了同卵双胞胎中发生的情况外，缺乏完全令人信服的家族病例（Lemli，1977），这与哈普尔假说是一致的（Lemli（1977）报道的双胞胎中，其中一个具有 McCune-Albright 综合征的典型症状，另一个仅具有骨病的放射学症状和血清碱性磷酸酶升高。）男性和女性中这种疾病的发生率大致相同。

费伊兰等人（1991）报道了两名性早熟女孩的病例，她们在 1 岁和 4 岁时首次被诊断出性早熟。两人均对 LHRH（黄体生成素释放激素；152760）激动剂地洛瑞林治疗 5 年没有反应。在这方面，他们与麦库恩-奥尔布赖特综合征患者相似，但他们没有 MAS 的其他表现。费伊兰等人（1991）指出，虽然骨骼和皮肤不存在潜在的缺陷，但在两个女孩的卵巢中都有表达。这一建议与麦库恩-奥尔布赖特综合征是一种体细胞突变性疾病的观点一致。

▼ 临床管理

普洛特金等人（2003）研究了静脉注射帕米膦酸钠治疗 18 名患有多骨性纤维异常增生的儿童和青少年的效果，这些患者接受了 1.2 至 9.1 年的治疗。尽管没有进行定量检查，但帕米膦酸钠似乎可以有效减轻骨痛。然而，没有任何患者的放射学证据表明溶解性病变被填充或病变周围的骨皮质增厚。

费伊兰等人（2007）研究了芳香酶抑制剂来曲唑在减少患有 MAS 的女孩的青春期进展方面的有效性，并评估了与患者的骨转换相关的指标的反应。多骨性纤维异常增殖症。在治疗 12 至 36 个月期间，女孩的生长速度下降（p 小于 0.01），骨龄提前（p 小于 0.004），出血速度停止或减慢。平均卵巢体积、雌二醇和骨代谢指数在 6 个月后下降（p 小于 0.05），但在 24 至 36 个月内呈上升趋势。费伊兰等人（2007）得出结论，来曲唑可能是治疗一些患有 MAS 和/或不依赖促性腺激素的性早熟女孩的有效疗法。可能的副作用包括卵巢增大和囊肿形成。

米斯扎克等人（2008）确定了芳香酶抑制剂阿那曲唑治疗患有 McCune-Albright 综合征的女孩性早熟的安全性和有效性。尽管阿那曲唑看起来很安全，但对于患有麦库恩-奥尔布赖特综合征的女孩来说，服用一年的阿那曲唑对于阻止阴道出血、降低骨骼成熟率和线性生长速度无效。作者得出的结论是，应采用阿那曲唑以外的药物策略来治疗该人群的性早熟。

▼ 分子遗传学

多骨性纤维性发育不良的病因学和发病机制之谜似乎已通过 GNAS1 基因（139320）中激活突变的鉴定得到解决，该突变使该基因具有功能组成性（Weinstein 等，1991；Schwindinger 等，1992）。在一些分泌生长激素的垂体肿瘤和人类甲状腺肿瘤中已经发现了导致该基因组成型激活的类似突变。此外，外周血白细胞中的突变，但临床正常皮肤活检中的 DNA 中没有突变，支持了 Happle（1986）的建议，即这是一种由合子后体细胞突变引起的嵌合体疾病。

基托等人（1999）在取自患有多骨性纤维异常增殖症的 11 岁男孩肱骨囊性病变的细胞中，发现骨内膜细胞中有 GNAS1 突变，但骨膜细胞中没有。

比安科等人（1998）从参与 McCune-Albright 综合征患者纤维发育不良的骨髓基质系统中分离出祖细胞，并分析了培养物中的这些细胞。对单个集落的 GNAS1 基因的分析为单个纤维发育不良病变中存在 2 种不同基因型提供了直接证据：含有 2 个正常 GNAS1 等位基因的骨髓基质细胞，以及含有一个正常等位基因和一个具有激活突变的等位基因的骨髓基质细胞。将正常细胞的克隆群移植到免疫功能低下小鼠的皮下组织中，导致正常的小骨形成。相反，突变细胞克隆群的移植总是导致移植细胞从移植位点丢失并且没有小骨形成。然而，正常细胞和突变细胞混合物的移植产生了异常异位小骨，再现了人类纤维异常增殖症，并提供了这种疾病的体内细胞模型。这些结果为麦库恩-奥尔布赖特综合征骨纤维发育不良病变的发展中需要正常细胞和突变细胞提供了实验证据。这项研究证实了 Happle（1986）的假设。它还证实了 Di George（1975）的社论评论，其结论是 MAS 是“一种罕见的疾病，是的；”一个不重要的人，永远不会……（奥尔森，1998）。

比安科等人（2000）分析了一系列连续 8 例不具有 McCune-Albright 综合征典型特征的孤立性纤维异常增生病例，并在所有病例中鉴定出 GNAS1 基因中的 arg201 突变。这些病例的组织学结果与 MAS 相关的纤维异常增生中观察到的结果没有区别，包括细胞形状和胶原蛋白质地的细微变化，这些变化被认为归因于过量的内源性 cAMP。骨软化症特征的未矿化骨样变化在病变纤维异常增生中很突出。比安科等人（2000）得出的结论是，这些发现支持这样的观点，即与 GNAS1 突变相关的纤维性发育不良、MAS 和非骨骼孤立内分泌病变代表了一系列表型表达，可能反映了同一基本疾病的不同体细胞嵌合模式。

阿金托耶等人（2002）指出MAS的分子病因是GNAS1基因产物（Gs蛋白的α子单元）的合子后激活突变。术语“GSP癌基因”是指由于这些突变与某些肿瘤相关，因此被归为这些突变。

柯林斯等人（2003）对 2 名 McCune-Albright 综合征患者的甲状腺癌进行了分子分析，证明恶性肿瘤病灶和邻近的增生区域，以及 1 例正常甲状腺的某些区域，在 arg201 密码子（139320.0008）处存在 GNAS1 的激活突变。和 139320.0009，分别）。作者得出结论，这 2 例 MAS 甲状腺癌支持了这样的假设：单独激活 G（s）信号级联不足以导致甲状腺或其他内分泌细胞的恶性转化。

Lumbroso 等人使用基于 PCR 的敏感方法（2004）报道了对出现至少一种 MAS 症状的患者进行的 Gs-α arg201 突变的系统搜索。他们研究了 113 名患者（98 名女孩和 15 名男孩），其中 24% 出现经典三联征，33% 出现 2 种体征，40% 仅有 1 种典型体征。总体而言，43% 的患者发现了 arg201 密码子突变。当受影响的组织可用时，无论体征有多少，90%以上的患者都发现了突变。皮肤是一个值得注意的例外，因为 11 个皮肤样本中只有 3 个呈阳性。在出现经典三联征的患者中，46% 的血液样本中检测到了这种突变，而在出现 2 种征象和 1 种征象的患者中，这一指趾分别降至 21% 和 8%。作者得出结论，临床上不同的疾病，如单性纤维性发育不良、孤立性外周性性早熟、新生儿肝胆汁淤积和典型的 MAS，似乎都是基于相同分子缺陷的多种疾病的组成部分。

▼ 历史

这种疾病首先由 McCune 和 Bruch（1937）以及 Albright 等人描述（1937、1938）。由于骨骼变化与甲状旁腺功能亢进引起的囊性纤维性骨炎相似，受影响的人引起了 Fuller Albright 的注意（Axelrod，1970）。 Lichtenstein（1938）引入了“多骨性纤维异常增殖症”这一名称。对于该综合征的骨骼方面。

内利希等人（1991）建议托马斯·哈斯勒（Thomas Hasler），“泰根湖巨人”，患有青少年巨人症和多骨性纤维异常增殖症。鉴于在 PFD 和垂体生长激素分泌肿瘤中发现了相同的体细胞突变（参见 102200）（Schwindinger 等人，1991），如果两者同时发生也就不足为奇了。