端粒长度、平均白细胞; LTL

TELM

细胞遗传学位置：14q23.2 基因组坐标（GRCh38）：14:61,600,001-64,300,000

▼ 说明

端粒是真核细胞末端的特殊功能复合物，参与维持遗传稳定性和调节细胞寿命（Blackburn（2000, 2001）; Blasco, 2003）。端粒稳态与正常衰老和多种疾病状态有关。端粒由数量不等的串联重复序列（人类中的 TTTAGGG）组成，延伸超过数千个碱基对。端粒长度是每个人类个体的特征，并且表现出广泛的个体差异（Slagboom 等，1994；Jeanclos 等，2000）。

▼ 其他特点

Martin-Ruiz 等人对 195 名年龄超过 75 岁的非痴呆中风幸存者（601367）进行了为期 2 年的认知衰退随访和 5 年的生存随访（2006）发现外周血单核细胞中较长的端粒与死亡风险降低（p = 0.04）和痴呆风险降低（p = 0.002）以及简易精神状态检查评分降低幅度较小（p = 0.04）相关。作者提出，外周白细胞端粒长度可以作为长期卒中结果的生物标志物。

▼ 遗传

双胞胎和家族研究（Slagboom 等，1994；Jeanclos 等，2000）得出白细胞平均端粒长度的遗传力值为 78% 至 84%。

Nordfjall 等人对来自 49 个无关家庭的 130 名个体进行了研究（2005）测定了外周单核细胞中的端粒长度，并分析了培养的 Epstein-Barr 病毒转化的淋巴母细胞维持端粒长度的能力以及端粒长度可能与性别相关的遗传。他们发现，比较父子对和父女对时，端粒长度之间存在显着相关性（分别为 p = 0.011 和 p = 0.005），但发现母女对或母子对之间没有相关性。父子相关性非常显着（p 小于 0.0001）。 Epstein-Barr病毒培养物显示端粒保存与初始单核细胞端粒长度呈负相关，短端粒表现出最明显的伸长。诺德菲尔等人（2005）的结论是，端粒长度是遗传的，并且有证据表明父亲可以遗传给后代，而体外端粒长度的维持取决于初始端粒长度。

Graakjaer 等人在 3 个家庭中，包括 6 个父母和 9 个后代（2006）发现从父母传给孩子的等位基因染色体四肢的端粒长度显着正相关，表明遗传力。

Hjelmborg 等人对 355 名同卵双胞胎和 297 名异卵同性双胞胎进行了一项平均随访 12 年的纵向研究（2015）发现白细胞端粒长度的基线遗传率为 64%，其中 22% 共同受到环境影响。年龄依赖性流失率的遗传力估计为 28%。个别独特的环境因素（估计为 72%）影响了流失率。由于成人白细胞端粒长度的损耗比儿童慢，因此研究结果表明遗传性和早期生活环境是白细胞终生端粒长度的主要决定因素。

▼ 测绘

与染色体 3q26 的连锁

科德等人（2010）对 2,917 名个体的平均白细胞端粒长度进行了全基因组关联分析，并对 9,492 名个体进行了随访。他们发现染色体 3q26（rs12696304，组合 p = 3.72 x 10（-14））上的一个基因座与端粒长度存在关联，该基因座包括编码端粒酶 RNA 成分的 TERC（602322）。 rs12696304 的次要等位基因（G）的每个拷贝都与平均端粒长度减少约 75 bp 相关，相当于与年龄相关的端粒长度损耗约 3.6 年。 SNP rs12696304 位于 TERC 基因下游 1.5 kb 处。

与染色体 12 的连锁

瓦萨-尼科特拉等人（2005）对 383 名成年受试者（包括 258 个同胞对）进行了平均白细胞端粒限制性片段长度的 QTL 分析，通过 Southern blotting 测量。平均 TRF 的遗传率为 81.9% +/- 11.8%。平均 TRF 长度与染色体 12 上的基因座存在显着关联（lod = 3.20），这解释了平均 TRF 长度总体变异的 49%。连锁研究表明染色体 12 上的区间跨度为 13.2 Mb，包含 34 个基因。其中，DNA 解旋酶 DDX11（601150）成为解释端粒长度影响的强有力的位置候选者。解旋酶解开双链 DNA 和 RNA，并参与多种细胞相关功能，包括转录、复制、分离和 DNA 修复。许多解旋酶在维持端粒和控制端粒长度方面发挥作用。

安德鲁等人（2006）指出 Vasa-Nicotera 等人（2005）使用了来自英国心脏基金会（BHF）家庭心脏研究的主要男性受试者的随机子样本，这些先证者最初是根据 65 岁之前患有心脏病（例如心脏病发作、心绞痛或冠状动脉搭桥手术）的经历而选择的。鉴于患有心脏病的受试者和未受影响的个体的端粒长度往往较短，这种确定方案可能导致影响端粒动态的不同基因的表达。相比之下，安德鲁等人的研究中使用的数据（2006）来自未经选择的健康姐妹。 Andrew 等人没有发现与染色体 12 连锁的证据（2006）。

在一项对 380 个家庭、520 个同胞对的平均白细胞端粒长度的研究中，包括 Vasa-Nicotera 等人报告的研究样本（2005），曼吉诺等人（2008）证实了与染色体 12 上的基因座的连锁性（标记 D12S345 的最大 lod 得分为 4.3）。精细定位确定了 BICD1 基因（602204）内含子 1 内的 51 kb 区域。最强的关联是与 rs2630578（p = 1.9 x 10（-5）），其中次要 C 等位基因（频率 0.21）与短 604（+/-204）个碱基对的端粒相关，相当于大约 15- 20 岁与年龄相关的端粒长度损耗。与 GG 纯合子相比，携带 C 等位基因的个体白细胞中 BICD1 mRNA 水平降低 44%（p = 0.004），表明 SNP 具有调节功能。由于 BICD1 参与高尔基体到内质网的液泡转移，并且研究表明液泡基因与酵母的端粒长度稳态有关，Mangino 等人（2008）表明 BICD1 可能在人类中发挥类似的作用。

与染色体 14q 的连锁

安德鲁等人（2006）对包含 1,025 对双胞胎的 2,050 名成年女性异卵双胞胎进行了白细胞平均末端限制性片段（TRF）连接的数量性状连锁（QTL）分析，通过 Southern blotting 测量。这对双胞胎的平均年龄为 47.8 +/- 12.4 ，样本采集时年龄范围为 18 至 80 岁。对于这些横截面数据，Valdes 等人（2005）证明 TRF 长度与年龄相关，每年线性减少约 27 +/- 1.5 bp。安德鲁等人（2006）确定平均批次调整 TRF 的遗传力为 36%（95% 置信区间为 18% 至 48%），而较大的共同环境影响为 49%。在染色体 14（lod 3.9）的 14q23.2 处观察到显着连锁，在 10q26.13（lod 2.4）和 3p26.1（lod 2.7）处观察到暗示性连锁。据说这是在健康个体样本中绘制的影响人类平均端粒变异的基因座的第一份报告。

与染色体 18q 的连锁

在一项针对英国成人双胞胎登记处 1,625 名成年女性的全基因组关联研究中，Mangino 等人（2009）发现白细胞端粒长度与染色体 18q 上的区域之间存在关联。研究结果在英国成人双胞胎登记处的另外 1,165 名男女身上得到了重复。对两个队列的基因分型数据进行联合分析，得出 18q12.2 rs2162440 处的组合 p 值为 2.60 x 10（-6），rs7235755 处的组合 p 值为 5.50 x 10（-6）。两个 SNP 的 G 等位基因都与较短的端粒相关，根据对随年龄损失的估计，推断端粒侵蚀大约 5 年。染色体 18q12.2 上的 SNP 位于 BRUNOL4（612679）和 PIK3C3（602609）基因之间的基因荒漠中，后者直接涉及控制酵母端粒长度变异的途径。

▼ 分子遗传学

关联待确认

有关染色体 14q24 上 DCAF4 基因变异与白细胞端粒长度之间可能关联的讨论，请参阅 616372.0001。

▼ 动物模型

Zhu 等人将一些小鼠菌株中决定端粒长度的基因座对应到染色体 2（1998）。