仅 F 框蛋白 5； FBXO5

FBX5
EMI1，爪蟾，同系物；EMI1

HGNC 批准的基因符号：FBXO5

细胞遗传学位置：6q25.2 基因组坐标（GRCh38）：6:152,970,535-152,983,579（来自 NCBI）

▼ 正文

有关 FBOX 蛋白的背景信息，请参阅 605648。

▼ 克隆与表达

雷曼等人（2001）鉴定了爪蟾早期有丝分裂抑制剂-1（Emi1）基因，该基因通过抑制后期促进复合物（APC）来调节有丝分裂。 Emi1 是一种保守的 FBOX 蛋白，含有 APC 抑制所必需的锌结合区，与人 FBXO5 蛋白有 35% 的同一性，FBXO5 蛋白含有 447 个氨基酸，分子量约为 49 kD（Cenciarelli et al., 1999））。

金等人（2004）报道 FBXO5 蛋白在其 C 端一半包含一个 F 框和一个环间（IBR）结构域。

▼ 基因功能

森西亚雷利等人（1999）表明，体外翻译的 FBX5 在体外 Pull-down 测定中与 SKP1（601434）相互作用。

雷曼等人（2001）表明 Emi1 在有丝分裂前积累，并在有丝分裂中被泛素化并被破坏，不依赖于 APC。来自循环爪蟾提取物的 Emi1 免疫耗竭会强烈延迟细胞周期蛋白 B（参见 123836）的积累和有丝分裂进入，而不可破坏的 Emi1 可以稳定 APC 底物并引起有丝分裂阻断。研究发现 Emi1 可以结合 APC 激活剂 Cdc20（603618），而 Cdc20 可以挽救 Emi1 诱导的细胞周期蛋白 B 破坏阻断。这些结果表明，Emi1 通过防止 APC 过早激活来调节早期有丝分裂的进展，并可能有助于解释细胞周期蛋白 B/Cdc2 激活和细胞周期蛋白 B 破坏之间的延迟。

Reimann 和 Jackson（2002）证明，Emi1 对于抑制 APC 和防止细胞抑制因子抑制的卵中的有丝分裂退出是必要且充分的。免疫耗竭的 Emi1 细胞抑制因子提取物会降解细胞周期蛋白 B，并在缺钙的情况下过早退出有丝分裂。在这些 Emi1 耗尽的提取物中添加 Emi1 可阻止细胞抑制因子抑制状态的过早失活。 Emi1 需要在减数分裂 II 的中期阻止未受精卵，并且似乎是细胞生长抑制因子活性的介体。

埃尔德里奇等人（2006）发现内源性 EMI1 和 EVI5（602942）从人胚胎肾细胞裂解物中共沉淀，并且重组蛋白在体外相互作用。每种蛋白质通过其 N 末端彼此结合。体内和体外实验表明，EVI5 通过与 EMI1 降解决定子相邻的位点结合并阻断 PLK（参见 602098）依赖性降解决定子磷酸化和随后的 BTRC（603482）结合，在间期稳定 EMI1。通过这样做，EVI5 拮抗了含有 BTRC 的 SCF 复合物对 EMI1 的泛素依赖性破坏。小干扰RNA消除EVI5会导致EMI1过早降解、过早APC/C激活、细胞周期蛋白破坏、细胞周期停滞、中心体过度复制和有丝分裂灾难。埃尔德里奇等人（2006）得出结论，EVI5 通过定义间期期间 EMI1 的稳定窗口，类似于 EMI1 在相似时期为 APC/C 底物提供的稳定窗口，从而充当细胞周期进程的关键调节剂。

Machida 和 Dutta（2007）发现，由于 S 和 G2 细胞中 APC 的非计划激活，通过 RNA 干扰敲低 EMI1 会导致人乳腺上皮细胞系中 DNA 复制。他们将细胞周期蛋白 A（参见 CCNA1；604036）和 Geminin（GMNN；602842）确定为再复制的关键抑制剂，并表明 EMI1 通过稳定这些蛋白质免遭降解来防止再复制。

Belloc 和 Mendez（2008）报道了全基因组功能筛选，以鉴定在减数分裂相变时细胞质多聚腺苷酸化的先前未知的 mRNA。除了细胞质多腺苷酸化元件（CPE）之外，还鉴定出很大一部分转录物还含有富含（A + U）的元件（ARE）序列。其中包括编码 C3H-4 的 mRNA，其人类同源物是 ZFP36（190700），Belloc 和 Mendez（2008）发现这种 ARE 结合蛋白在减数分裂 1 中积累，其消除会诱导减数分裂停滞。 Belloc 和 Mendez（2008）得出的结论是，他们的结果表明 C3H-4 将 CCR4（604836）去腺苷酸酶复合物招募到含有 ARE 的 mRNA 上，这反过来又导致聚腺苷酸尾缩短。他们还表明，CPE 和 ARE 的相反活性定义了编码后期促进复合物抑制剂 Emi1 和 Emi2（609110）的 mRNA 在减数分裂周期的不同阶段的精确激活时间。 Belloc 和 Mendez（2008）得出的结论是，他们的结果表明“早期”细胞质多聚腺苷酸化波通过激活 C3H-4 的合成来激活负反馈环，这反过来又会将去腺苷酸酶复合物募集到含有 CPE 和 ARE 的 mRNA 上。这种负反馈循环是从中期退出到运动间和减数分裂进展所必需的。

包含共激活剂 CDH1（FZR1; 603619）（APC/C（CDH1））的 APC/C 的快速激活需要 EMI1。 Cappell 等人使用人类细胞模型（2018）表明该步骤的细胞周期承诺是由 EMI1-APC/C（CDH1）双负反馈开关介导的，其中 EMI1 既是 APC/CCDH1 的底物又是抑制剂。失活开关触发 G1 期间具有低 EMI1 水平和高 APC/C（CDH1）活动的状态与 S 和 G2 期间具有高 EMI1 水平和低 APC/C（CDH1）活动的状态之间的转换。基于细胞的分析、体外重构和建模数据表明，潜在的双负反馈是双稳态的，代表着强大的不可逆开关。卡佩尔等人（2018）得出结论，哺乳动物细胞通过增加 CDK2（116953）活性和 EMI1 mRNA 表达来触发单向 APC/C（CDH1）失活开关，该开关由 EMI1 从充当 APC 底物的转变介导，从而进入细胞周期。 /C（CDH1）是 APC/C（CDH1）的抑制剂。

▼ 测绘

基奥尔等人（2000）通过 FISH 将 FBXO5 基因定位到染色体 6q25-q26。

金等人（2004）指出小鼠 Fbxo5 基因对应到染色体 10A1。

▼ 动物模型

Machida 和 Dutta（2007）指出，果蝇和小鼠中的 Emi1 缺失突变具有胚胎致死性。