体位性低血压2；细胞色素b561

细胞色素b561是一种主要的跨膜蛋白，对肾上腺髓质，垂体和其他神经内分泌组织的儿茶酚胺和神经肽分泌小泡具有特异性。这种30 kD细胞色素同时存在于组织的小突触小泡和大而密集的核心小泡（嗜铬粒）中。它的作用是提供2种单加氧酶的还原当量，染色质颗粒中的多巴胺β-羟化酶（223360）和肽基甘氨酸α-酰胺化单加氧酶（170270））在神经分泌小泡中。细胞色素通过催化电子从细胞质供体抗坏血酸穿过磷脂双层转移到囊泡内部的腔受体半脱氢抗坏血酸来实现这一作用。这些囊泡中不断再生的抗坏血酸是神经内分泌分泌囊泡中单加氧酶的直接供体。因此，细胞色素b561是跨膜电子通道（McBride等人，1994年的总结）。

细胞遗传学位置：17q23.3
基因座标（GRCh38）：17：63,432,303-63,446,638

▼ 克隆和表达
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范登伯格等（2018）发现CYB561基因在人脑中普遍表达，在皮质和海马中有强烈表达。

▼ 基因功能
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Vargas等人通过给小鼠b561注入带帽mRNA的非洲爪蟾卵母细胞并在富铁（FeIII）培养基中孵育卵母细胞，等人（2003年）表明，细胞色素b561具有显着的铁还原酶活性。

▼ 基因结构
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Srivastava（1995）显示，人CYB561基因含有5个外显子，跨度约为11 kb。Northern印迹显示在结肠癌系，T细胞淋巴瘤和K-562细胞中最高表达。

▼ 测绘
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McBride等（1994）通过对从人/啮齿动物体细胞杂种分离的DNA样品的Southern分析证明CYB561基因位于第17号染色​​体上。在自发断裂处检查包含特定易位的几种杂种可以使区域定位到17q11-qter。

▼ 分子遗传学
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在从2个体位性低血压-2无关家族（ORTHYP2; 4名成年妇女618182），范登贝尔赫等（2018）在CYB561基因中鉴定出纯合突变（G88R，600019.0001和W44X，600019.0002）。这些突变是通过纯合性作图和外显子组测序相结合而发现的，与可获得亲本DNA的家族中的疾病分开。对患者和Cyb561无效小鼠的神经递质分析（参见动物模型）以及分子模型分析表明，该突变导致CYB561功能受损，可能导致细胞内儿茶酚胺分泌小泡内的抗坏血酸再循环不足。抗坏血酸是多巴胺β-羟化酶（DBH;609312），建议抗坏血酸再循环中断会导致功能性DBH缺乏，多巴胺合成去甲肾上腺素有缺陷以及神经递质代谢异常。

▼ 动物模型
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范登伯格等（2018）发现Cyb561无效的小鼠肾上腺和大脑中去甲肾上腺素和去甲肾上腺素的含量明显降低。相反，尽管多巴胺分解代谢产物在肾上腺中增加，但多巴胺水平正常。这些发现表明多巴胺的生物合成是正常的，并且缺陷在多巴胺的下游。

▼ 等位基因变异体（2个示例）：
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.0001矫正性低血压2
CYB561，GLY88ARG
与体位性低血压-2（ORTHYP2; 2成人荷兰姐妹618182），范登贝尔赫等（2018）在CYB561基因的外显子3中鉴定到纯合的c.262G-A过渡（c.262G-A，NM_001915.3），导致在第三个跨膜结构域中高度保守的残基处发生了gly88-arg（G88R）取代。该突变是由纯合性作图和外显子组测序相结合发现的，并由Sanger测序证实，与该家族的疾病分离。在gnomAD数据库的非芬兰欧洲等位基因中未发现该基因，但在126,628个等位基因中有2个在杂合状态下发现了导致相同氨基酸变化的另一种变体（c.262G-C，G88R）。尚未对该变体进行功能研究，但分子建模表明该突变可改变跨膜锚定或可能与配体结合，与功能受损相符。

.0002矫正性低血压2
CYB561，TRP44TER
与体位性低血压-2（ORTHYP2; 2成年美国姐妹618182），范登贝尔赫等（2018）在CYB561基因的外显子2中鉴定出纯合的c.131G-A过渡（c.131G-A，NM_001915.3），从而导致了trp44-to-ter（W44X）取代。预计该突变会在前两个跨膜结构域之间截断该蛋白。突变发生在gnomAD数据库中的110,060个非芬兰欧洲等位基因中。没有对该变体进行功能研究，但作者认为这会导致功能丧失。