多发先天性畸形-肌张力低下-癫痫综合征1；阵发性夜间血红蛋白尿；糖基磷脂酰肌醇锚定蛋白A

糖基磷脂酰肌醇（GPI）是一种糖脂，可将数十种不同的蛋白质附着到细胞表面。PIGA是GPI锚定生物合成第一步所需的几种蛋白质中的一种（Brodsky，2008年综述）。

有关PIG基因家族和GPI生物合成的更多信息，请参见GENE FAMILY。

细胞遗传学位置：Xp22.2
基因座标（GRCh38）：X：15,319,450-15,335,553

▼ 克隆和表达
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GPI生物合成中涉及的某些基因由源自人和啮齿动物细胞系的GPI锚定缺陷型突变细胞的不同互补类代表（Stevens和Raetz，1991 ; Sugiyama等人，1991 ; Hirose等人，1992）。Miyata等人通过使用属于互补类A的GPI锚定缺陷的人B-淋巴母细胞系表达克隆（1993）克隆了PIGA。预测的484个氨基酸的PIGA蛋白具有单个跨膜结构域。

川越等（1994）报道，小鼠Piga蛋白的推导氨基酸序列与人蛋白的推导氨基酸序列88％相同。数据库分析表明，酵母基因Spt14是同源的，并且这些基因是糖基转移酶基因家族的成员。

PIGA基因编码4个同工型，2个编码和2个非编码。Belet等（2014年）发现主要同工型编码一个484残基蛋白，该蛋白起始于外显子2，并在第2外显子中表达，并在所有测试的人类组织中表达。第二个编码同工型始于外显子1，但跳过外显子2并产生250个残基的截短蛋白。

PIGA假基因1

在分析阵发性夜间血红蛋白尿（PNH；300818）患者的PIGA基因改变过程中（见分子遗传学），Yu等（1994）通过RT-PCR扩增了在受影响的淋巴细胞中表达的PIGA转录物，并且意外地发现了与真实PIGA产物不同的产物，其存在126个核苷酸交换和5个缺失的编码区。Nagarajan等（1995）显示，在许多细胞类型中，具有此序列的mRNA与PIGA mRNA共表达。人类/啮齿类动物杂种的基因组DNA谱图显示，该序列源自第12号染色体上的无内含子加工基因（PIGAP）。对于许多X连锁基因，包括丙酮酸脱氢酶（300502），腺嘌呤核苷酸转基因（300150和300151），和磷酸甘油酸激酶（311800）。在12号染色体上PIGAP基因的mRNA序列中第243位的终止密码子的鉴定表明，如果该mRNA被翻译，其蛋白质产物可能无法发挥作用。

▼ 基因结构
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饭田等（1994）报道PIGA基因至少17 kb长，有6个外显子。他们对外显子-内含子边界进行了测序，并描述了5-prime启动子区域的特征。

▼ 测绘
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武田等人使用FISH（1993）将PIGA基因定位在Xp22.1染色体上。

Ware等（1994）使用种间杂交证明小鼠中的Piga基因也位于X染色体上。川越等（1994年）还绘制了小鼠Piga基因到X染色体的一个区域，该区域显示了与Xp22.1的同源性。

▼ 基因家族
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GPI在内质网（ER）中合成，并转移到带有GPI附着信号肽的蛋白质的C末端。GPI的常见核心结构由磷脂酰肌醇（PI）分子和包含葡萄糖胺，3个甘露糖和乙醇胺磷酸酯的聚糖核心组成。GPI锚的生物合成涉及至少10个反应和20多种不同的蛋白质，包括PIG基因家族的各种成员。GPI锚定生物合成的第一步是将N-乙酰氨基葡萄糖（GlcNAc）从尿苷5-prime-diphospho-N-乙酰氨基葡萄糖（UDP-GlcNAc）转移到PI以产生GlcNAc-PI，这是由7个亚基酶复合物催化的其中包括PIGA，PIGC（601730），PIGH（600154），PIGP（605938），PIGQ（605754）），PIGY（610662）和DPM2（603564）。GPI锚定生物合成的中间步骤包括：将GlcNAc-PI脱N-乙酰化为GlcN-PI；从多羟基磷酸-甘露糖中依次添加3甘露糖，从磷脂酰乙醇胺中依次添加乙醇胺磷酸盐，以及修饰带有侧基的核在合成期间或之后，涉及PIGL（605947），PIGM（610273），PIGN（606097），PIGB（604122），PIGF（600153），PIGO（614730），PIGV（610274），PIGW（610275），和PIGX（610276）蛋白以及DPM1（603503），DPM3（605951），和MPDU1（604041）。在GPI锚生物合成的最后一步是GPI锚到新合成的前蛋白经由transamidase状涉及PIGK（反应的附着605087），猪（610271），PIGT（610272），和鼙鼓（608528），以及GPAA1（603048）。在此反应过程中，C端GPI附着信号被释放，GPI锚定的蛋白质通过分泌途径到达质膜，并驻留在脂质筏中（Brodsky，2008年综述）。

▼ 基因功能
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Miyata等人使用人和小鼠GPI锚定缺陷细胞系（1993年）表明PIGA参与了GlcNAc-PI的合成，GlcNAc-PI是GPI锚生物合成途径中的第一个中间体。

川越等（1994）发现小鼠Piga cDNA的转染弥补了Piga缺陷的鼠细胞系和PIGA缺陷的人细胞系的缺陷，表明小鼠和人蛋白的功能是保守的。

渡边等（1996）发现PIGA和PIGH（600154）蛋白形成蛋白复合物，并且是ER的GPI GlcNAc转移酶的亚基。他们表明，PIGA是具有小的腔结构域和大的胞质结构域的ER跨膜蛋白。内腔结构域包含将蛋白质靶向粗ER的信息，而胞质结构域与细菌GlcNAc转移酶RfaK具有同源性。渡边等（1996年）得出结论，GPI锚合成的第一步发生在ER膜的细胞质侧。

使用免疫沉淀实验，渡边等（1998）证明PIGQ（605754）与PIGA，PIGC（601730）和PIGH 特别地关联，并且所有4种蛋白质在体外形成具有GPI-GlcNAc转移酶（GPI-GnT）活性的复合物。

▼ 分子遗传学
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阵发性夜间血红蛋白尿

阵发性夜间血红蛋白尿（PNH；300818）是一种获得性造血疾病，其特征在于异常的血细胞种群，其中GPI锚的生物合成不足。GPI锚定的补体抑制剂的表面表达不足会导致补体介导的溶血。上田等（Takahashi等人，1992年）（1992年）从2名PNH患者中建立了受影响的B淋巴细胞细胞系（1993）证明了GPI锚定生物合成的早期步骤在这些细胞中是缺乏的。通过体细胞杂交与缺乏GPI的突变细胞系进行的互补分析表明，这些PNH细胞系属于互补类A，已知它不合成GlcNAc-PI。武田等（1993）发现将PIGA cDNA转染到受影响的B淋巴母细胞系中可恢复其GPI锚定蛋白的表面表达。进一步的分析表明，在一名患者建立的细胞系中，PIGA转录物缺失或很少，但在另一名患者建立的细胞系中，在5个主要剪接位点（311770.0001）胸腺嘧啶的缺失与PIGA外显子的缺失位于紧邻异常剪接供体位点5个引物的位置。由于PIGA基因定位于Xp22.1染色体，并且所研究的患者中有1位是女性，因此Takeda等人（2005年）（1993）得出的结论是，突变的PIGA基因必须位于活性X染色体上。从其他5名PNH患者中建立的受影响细胞系显示属于A组互补组，表明大多数（即使不是全部）PNH患者的靶基因也相同。这可以解释在给定的淋巴母细胞系中，在活跃的X染色体上具有突变基因的半合子雄性和雌性中，显性缺乏的行为。

Rosse（1993）指出，所有PNH病例似乎都在该基因中有缺陷，但是在所有情况下，致病突变都是唯一的。PIGA的许多不同突变可能导致PNH可能不足为奇，因为它们以体细胞突变的形式出现。Rosse（1993）认为，导致这种生物合成途径缺陷的种系突变是致命的。

贝斯勒等（1994）审查了证据表明PNH是由PIGA基因的体细胞突变引起的。他们证明了4例中的体细胞点突变，其中Takeda等报道了2种突变（1993），使已经证明PIG表型产生正常PIGA基因产物不存在的正式证据的数目达到6。

Miyata等人在15例PNH患者中有3例的粒细胞中（1994年）发现具有不同模式的PIGA转录本的大小异常，并且在1名患者中发现了非常低水平的PIGA转录本。尽管有11名患者的转录本大小正常，但转染分析表明每位患者的某些转录本均无功能。非功能性PIGA转录本的百分比与受影响的粒细胞的百分比相关（P =小于0.001）。序列分析表明2例患者发生体细胞突变：T缺失（311770.0001）和PI插入是所有PNH患者缺损的部位，鉴于PIGA仅是参与GPI合成的至少10个基因中的1个，这一事实非常显着。该基因在X染色体上的位置可能是负责任的：只有一个X染色体上的体细胞突变才是必需的，以便在雄性细胞中或在雌性细胞中产生该突变（如果它发生在活性X染色体上）。

萨沃亚等人（1996年）在3名意大利PNH患者中发现了PIGA基因的新突变。在每种情况下，突变都会导致PIGA蛋白的翻译提前终止。

Nafa等（1995）在12名PNH患者中发现了15种不同的体细胞突变。其中10个引起了移码。在3名患者中的每一个中，鉴定出2个孤立的突变。G6PD突变实际上是导致单个氨基酸替换的所有单个碱基对变化，而大多数PIGA突变是导致移码的插入缺失突变。作者指出，无效突变的优势可能反映了这样一个事实，即完全不存在GPI连接蛋白为受影响的细胞提供了相对存活或生长的优势，这比仅部分缺失GPI连接蛋白的优势更大。

Nafa等（1998）描述了28个以前未报告的突变。他们证实，体细胞突变分布在整个PIGA基因的整个编码区域，并且大多数移码突变都会产生无功能的PIGA蛋白。另外，他们发现PIGA基因的1个总缺失和2个短核苷酸重复（参见311770.0010）。尽管突变遍及整个编码区，但他们发现外显子2中的错义突变比其他外显子更多。

Luzzatto和Bessler（1996）和Luzzatto等（1997）回顾了PNH的主题，并且对在这种疾病患者中发现的PIGA基因中的100多个体细胞突变进行了调查。

尽管PNH的许多临床表现（例如溶血性贫血）可以用CD59（107271）和CD55（125240）等GPI锚定的补体调节蛋白的缺乏来解释，但目前尚不清楚PNH克隆细胞为何支配着造血作用，为什么它们很容易演变成急性白血病。Brodsky等（1997）发现PIGA突变通过使细胞对凋亡死亡具有相对抗性而赋予生存优势。当置于无血清培养基中时，粒细胞和受影响的CD34（+）（142230）来自PNH患者的细胞比正常细胞存活的时间更长。PNH细胞还对电离辐射诱导的凋亡具有相对抗性。PNH细胞系中正常PIGA基因的替换逆转了细胞对凋亡的抗性。Brodsky等（1997）推测凋亡抑制可能是PNH细胞保持优于正常祖细胞生长优势的主要机制，并且可能在该疾病转化为更具侵略性的血液疾病中发挥作用。这项工作还表明，GPI锚在调节细胞凋亡中很重要。

PNH与获得性再生障碍性贫血（AAA）之间的临床关联，以及与AAA中一样，PNH患者的造血祖细胞减少的观察结果，可被认为是常见的致病过程。有强有力的证据表明，AAA是一种自身免疫性疾病，就AAA而言，通过免疫抑制可以成功治疗PNH中的骨髓衰竭。因此，自身免疫也可能在PNH中起作用。具体而言，已经假设对正常干细胞的自身免疫攻击靶向GPI连接分子，因此优先保留了PNH干细胞，因此在这种异常环境中具有生长或生存优势（或两者兼有）。使用粒细胞的流式细胞仪分析，Araten等人（1999年）在9例正常个体中，他们发现了具有PNH表型（缺乏通过GPI锚与膜连接的蛋白质的表达）的细胞，其平均频率为每百万人22个。通过流分选收集这些稀有细胞，并通过巢式PCR扩增PIGA基因的外显子2和6。作者确定了6例PIGA突变。还发现PNH红细胞的频率为百万分之八。因此，具有PIGA突变的小克隆通常存在于正常个体中，清楚地表明PIGA基因突变不足以发展PNH。因为PIGA编码了表达大量表面蛋白所必需的酶，所以PIGA基因为研究造血细胞的体细胞突变提供了一个高度敏感的系统。在证明中添加的注释中，Araten等人（1999年）报道了在一名因血色素沉着病而被静脉切开的61岁男子中发现try98-to-ter突变（311770.0002）。这在相隔8周的样本中得到了证实。据报道在PNH患者中有相同的突变（Savoia等，1996）。因此，在一个人中引起PNH的相同PIGA突变并未在另一个人中引起PNH。

Hu等（2005年）证实了这一发现，即PIGA基因的突变在正常的造血过程中相对普遍。然而，他们证明了这些突变发生在分化的祖细胞而不是造血干细胞中。

多发性先天性异常-低钾-癫痫综合征2

通过对具有多个先天性异常-低钾-癫痫综合征2（MCAHS2; 300868）的家庭的X染色体进行外显子测序，Johnston等（2012）在PIGA基因中鉴定出种系突变（R412X; 311770.0011）。两名受影响的男孩携带了该突变，而两名专性雌性携带者对该突变是杂合的。两种雌性携带者均显示100％偏斜X灭活。在PIGA空细胞系中进行的体外功能表达研究表明，R412X突变蛋白保留了一些残留的活性，并部分还原了GPI锚定的蛋白，这表明它不是无效的等位基因。这些发现表明，GPI锚对于正常发育，特别是中枢神经系统的正常发育很重要。两名患者均无溶血性贫血或临床血红蛋白尿。

Belet等人在患有MCAHS2的男性患者中表现为早期婴儿癫痫性脑病（2014年）确定了PIGA基因中的半合子截断突变（311770.0012）。通过X-外显子组测序发现并经Sanger测序证实的突变，在4个健康的男性家庭成员中均未发现，并存在于先证者未受影响的母亲，未受影响的祖母和母亲的姨妈中。

加藤等人在来自日本四个无关家庭的MCAHS2的5个男孩中表现为早期婴儿癫痫性脑病（2014）确定了PIGA基因半合子突变（参见，例如，311770.0011 ; 311770.0013 - 311770.0015）。通过全外显子组测序发现了突变。体外功能表达研究表明，PIGA活性会发生可变的丧失，表型的严重性与残留酶活性的程度之间存在相关性。

Swoboda等人在来自一个大家族的2名受影响男性中，带有一个MCAHS2变异体（2014）在PIGA基因（Leu110del; 311770.0016）中鉴定了一个半合框架内3-bp缺失。该突变通过外显子组测序发现，并通过Sanger测序证实，与该家族的疾病分离。对先证者的粒细胞进行流式细胞术分析表明，某些GPI锚定蛋白的细胞表面水平降低，尽管红细胞上CD59（107271）表达正常，这表明该突变蛋白具有某些残留活性。

van der Crabben等人在一个患有MCAHS2的男孩中（2014年）确定了PIGA基因的半合子突变（311770.0017）。

▼ 动物模型
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尽管体细胞PIGA突变是造成PNH患者GPI锚定蛋白缺乏的原因，但尚未描述GPI锚定遗传性的遗传形式。小鼠胚胎干（CES）细胞中的Piga基因失活，然后进行胚泡注射，与存活动物的早期胚胎致死率高和嵌合率低有关。从未获得过突变的Piga基因杂合的雌性小鼠。为了研究非功能性Piga基因的后果并解决母本遗传的Piga突变的问题，Keller等人（英文）（Sauer and Henderson，1988）（1999）用Cre / loxP控制的DNA重组产生了携带Piga突变的小鼠。。通过直接将Piga基因失活靶向植入前的雌性胚胎，可获得Piga基因重组的高效率。由于X失活，新生雌性小鼠呈马赛克状，表达或缺乏GPI连接蛋白的细胞。为了评估PIGA在不同器官中的重要性，Keller等（1999年）研究了表达或缺乏GPI连接蛋白的细胞的相对分布。镶嵌小鼠的分析表明，在心脏，肺，肾脏，脑和肝脏中，主要有野生型Piga活跃，这表明这些组织需要GPI连接的蛋白质。显着的例外是脾脏，胸腺和红细胞，它们具有几乎相同数量的表达野生型或重组等位基因的细胞，这表明与GPI连接的蛋白质对于这些组织的衍生并非必需。PIGA（-）细胞没有生长优势，提示阵发性夜间血红蛋白尿患者的克隆优势还需要其他因素。

事实，凯勒等（1999）能够获得几乎所有细胞都携带突变的Piga基因的雌性小鼠，这引发了一个有趣的问题，即是否存在可遗传的阵发性夜间血红蛋白尿。由于X失活并随后进行细胞选择，因此具有高Piga基因重组水平的雌性小鼠存活下来。雌雄比例为1.5的偏倚表明，由于PIGA（+）细胞的相对生长优势无法挽救的高度重组动物的胎儿浪费。预期遗传的Piga突变将遵循男性致死，女性主导的遗传模式，女性中表型的变化取决于表达突变Piga基因的细胞的比例。凯勒等（1999年）发现母本遗传的Piga突变具有胚胎致死性。在正常的胚胎中，X染色体失活是随机发生的。相反，在滋养外胚层和植入胚的原始内胚层中，父系来源的X染色体优先失活。因此，可以想象PIGA在这些组织中必不可少。

凯勒等人的实验（1999）没有排除偶发性突变的可能性，如果在早期胚胎发生期间发生，可能几乎只在雌性中发现，因此模仿了X连锁显性疾病，其在雄性中具有产前致死性，在雌性中具有可变的表型。实际上，绪方等人（1998年）报道了一个女婴镶嵌图，显示在Xp22内的一个间隙缺失，该缺失跨越了负责微眼病的线性皮肤缺陷基因（MLS; 309801）和PIGA基因的关键区域，这是通过微卫星分析确定的。

▼ 等位基因变异体（17个示例）：
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.0001阵发性夜间血红蛋白尿
PIGA，1-BP DEL，T，IVSDS，SOMATIC
武田等人在患有阵发性夜间血红蛋白尿的女性患者（SS）的细胞中（300818）（1993）证明了PIGA mRNA的982至1188位的207bp的缺失。预测该缺失将导致从484个氨基酸蛋白的中间缺失69个氨基酸残基的异常蛋白。在B淋巴细胞系和多形核白细胞中也发现了相同的缺陷，这表明受影响的细胞主要来自外周血造血干细胞的克隆，这些细胞主要在外周血中。武田等（1993） 进一步证明了207bp的缺失对应于单个外显子，而外显子的跳跃是由于跳跃的外显子后内含子的5个主要剪接位点的1bp（T）缺失所致。

.0002阵发性夜间血红蛋白尿
PIGA，TYR98TER，SOMATIC
Savoia等在一名患有阵发性夜间血红蛋白尿的意大利患者（300818）中进行了研究（1996年）在PIGA基因第2外显子的第294位核苷酸处发现了C-A转换，导致tyr98-ter突变。

Araten等人在一名因血色素沉着症而被静脉切开术的61岁男子中（1999）确定了相同的突变。因此，在一个人中引起PNH的相同PIGA突变并未在另一个人中引起PNH。这被认为是“ PNH双重发病机制”的有力支持（Luzzatto和Bessler，1996）。尽管PIGA基因突变对于PNH的发展可能是必需的，但还不够。

.0003阵发性夜间血红蛋白尿
PIGA，1-BP INS，460A，SOMATIC
Savoia等人在一名患有阵发性夜间血红蛋白尿的意大利患者中（1996）证明了在PIGA基因的核苷酸460（460insA）处插入A，产生了新的阅读框，该阅读框由下游的终止密码子8个密码子终止。

.0004阵发性夜间血红蛋白尿
PIGA，1-BP DEL，1114C，SOMATIC
Savoia等在一名患有阵发性夜间血红蛋白尿的意大利患者（300818）中进行了研究（1996）证明在核苷酸1114-1115（1114delC）的2个胞嘧啶中有1个缺失，引起移码，导致下游9个密码子的终止信号。

.0005阵发性夜间血红蛋白尿
PIGA，GLN55TER，SOMATIC
在使用抗胸腺细胞球蛋白和环孢菌素治疗严重再生障碍性贫血后，四分之一的患者出现阵发性夜间血红蛋白尿（300818），Nagarajan等（1995年）观察到PIGA基因核苷酸163的C到T转换，将密码子55从gln改变为TGA（终止）。

.0006阵发性夜间血红蛋白尿
PIGA，2-BP INS，334GT，SOMATIC
Ware等在患有阵发性夜间血红蛋白尿的患者中（300818）（1994）确定在PIGA基因的334位核苷酸上插入了2 bp（GT），导致在370位核苷酸上出现了提前终止密码子（TGA）。该患者的红细胞和粒细胞仅是III型细胞，表明已完成糖基磷脂酰肌醇连接蛋白的表面表达不足，导致功能完全丧失。

.0007阵发性夜间血红蛋白尿
PIGA，1-BP DEL，516C，SOMATIC
Ware等在患有阵发性夜间血红蛋白尿的患者中（300818）（1994年）在PIGA基因的516位核苷酸处鉴定到一个1 bp的缺失（C），导致在598位核苷酸处出现了一个提前终止密码子（TAA）。该患者的红细胞和粒细胞仅属于III型细胞，表明其完整糖基磷脂酰肌醇连接蛋白的表面表达不足，导致功能完全丧失。

.0008阵发性夜间血红蛋白尿
PIGA，2-BP DEL，1408CT，SOMATIC
Ware等在患有阵发性夜间血红蛋白尿的患者中（300818）（1994）发现PIGA基因的核苷酸位置1408的2bp（CT）缺失导致核苷酸位置1438的早终止密码子（TGA）。该患者的红细胞和粒细胞仅是III型细胞，表明已完全糖基磷脂酰肌醇连接蛋白的表面表达缺乏。

.0009阵发性夜间血红蛋白尿
PIGA，IVS5DS，GA，+ 1，SOMATIC
Maugard等（1997）指出，在儿童和青少年中仅描述了少数阵发性夜间血红蛋白尿（300818）。他们报告了一名在再生障碍性贫血随访期间12岁时被诊断为PNH的男性病例，该病最初被诊断为8.5，并接受环孢菌素和生长因子治疗。Maugard等人使用蛋白质截断测试扫描从血液单核细胞反转录和扩增的PIGA mRNA的截短突变（1997）发现一个供体剪接位点突变IVS5 + 1G-A，先前已在日本人和泰国人中患有PNH。3名来自不同种族的不相关患者的复发提示该位点尽管不位于CpG型高变序列中，但可能代表突变热点。作者指出，扫描PIGA mRNA的突变而不是基因组DNA是有利的，因为它避免了在12q21时从PIGA假基因中扩增出序列。

.0010阵发性夜间血红蛋白尿
PIGA，2-BP INS / 32-BP DUP，SOMATIC
Nafa等（1998年）报道了对首例阵发性夜间血红蛋白尿患者进行治疗（1973 年）的详细纵向研究（300818）同基因骨髓移植。该患者为男性，在BMT时年满19岁。骨髓来源于单卵双生子。该患者随后在1983年因PNH复发，并且在报告时仍患有PNH。在1990年代对PIGA基因的分析显示，外显子6插入重复，导致移码。突变是在位置1355插入2个腺嘌呤，然后重复前面的32个核苷酸（1324-1355）。这在密码子452处引入了移码，并导致截短的PIGA蛋白只有462个氨基酸。从BMT之前获得的骨髓切片中PCR扩增出PIGA外显子6的结果表明，这种重复不存在。相反，Nafa等（1998）在外显子2和6中发现了多个单个碱基对取代。因此，该患者中PNH的复发并不是由于原始克隆的持久性所致。相反，它与新克隆的出现有关。这些发现支持了骨髓环境可能产生有利于PNH克隆扩增的选择性条件的观点。在档案材料中发现的变化包括外显子2中的211A-G过渡，导致thr71-ala取代，外显子2中的251C-T过渡，导致thr84-ile取代。前一个变化存在于50％的克隆中，而后一个变化存在于28％的克隆中作为第二个突变，这表明后一个突变出现在属于具有前一个突变的克隆的细胞中。外显子2的第三个突变是16G-T颠倒，引起gly6-to-ter取代，存在于14％的克隆中。与复发后一样，在PNH中发现多个突变克隆并不罕见。

.0011多发性先天性畸形-低渗症-发作综合征2
PIGA，ARG412TER
通过对具有多个先天性异常-低钾-癫痫综合征2（MCAHS2; 300868）的家庭的X染色体进行外显子测序，Johnston等（2012年）在PIGA基因的最后一个外显子中发现了一个1234C-T过渡，导致arg412-to-ter（R412X）取代，并截断了最终的C端109个氨基酸。在多个大型对照集中未发现该突变。在PIGA空细胞系中进行的体外功能性表达研究表明，R412X突变蛋白保留了一些残留的活性，并部分还原了GPI锚定的蛋白，这表明它不是无效的等位基因。这些发现表明，GPI锚对于正常发育，特别是中枢神经系统的正常发育很重要。

加藤等（2014年）确定了一个患有MCAHS2的6岁日本男孩的R412X突变为早期婴儿癫痫性脑病。他患有严重的残疾，肌阵挛和四肢瘫痪。体外功能表达研究表明，突变蛋白可以部分恢复PIGA-null细胞中GPI锚定的蛋白表达，这表明通过阅读终止密码子可以生成少量的全长蛋白。

Fauth等（2016）在来自3个无关家庭的MCAHS2的4名受影响男性中鉴定出半合R412X突变（c.1234C-T，NM_002641.3）。Terespolsky等人报道了其中一个家庭（1995年），最初被归类为2型辛普森-戈拉比-贝梅尔综合征（SGBS2; 300209）。

.0012多发性先天性畸形-低渗-发作综合征2
PIGA，1-BP DUP，76吨
Belet等在一名患有MCAHS2（300868）的24岁男性表现为早期婴儿癫痫性脑病（2014年）在PIGA基因第2外显子中鉴定出半合1 bp重复（c.76dupT），导致移码和过早终止（Tyr26LeufsTer3）。该家族先前由Claes等报道（1997）患有西方综合症。该突变是通过X外显子组测序发现并通过Sanger测序确认的，与家族中的疾病隔离，在1000基因组计划，dbSNP（内部版本135）或外显子组变异服务器数据库或内部控制数据库。由于产生缺少外显子2的正常较短的PIGA同工型，因此患者细胞显示了正常的PIGA表达。 PIGA空细胞系中的CD59。Belet等（2014年）表明，该突变是一种亚型，可以挽救男性的致死性，但不能补偿MCAHS2表型。

.0013多种先天性畸形-低渗-发作综合征2
PIGA，ARG77LEU
Kato等人在2名患有MCAHS2的日本兄弟中（300868）表现为早期婴儿癫痫性脑病（2014年）在PIGA基因的第2外显子中鉴定出半合子c.230G-T转化，在高度保守的残基上导致arg77-leu（R77L）取代。通过全外显子组测序发现的突变，未在Exome Variant Server数据库或573个内部对照外显子组中找到。体外功能表达研究表明，该突变蛋白可以部分恢复PIGA空细胞中GPI锚定的蛋白表达。这些患者的严重表型比其他具有PIGA突变的患者略低（参见，例如311770.0011和311770.0014），这与R77L蛋白的更多残留PIGA酶活性有关。

.0014多发性先天性畸形-低渗症-发作综合征2
PIGA，ILE206PHE
Kato等人在一名患有MCAHS2（300868）的日本男孩表现为早期婴儿癫痫性脑病（2014年）在PIGA基因第2外显子中鉴定出半合子c.6161A-T转化，导致在高度保守的残基处发生ile206-phe（I206F）取代。通过全外显子组测序发现的突变，未在Exome Variant Server数据库或573个内部对照外显子组中找到。体外功能表达研究表明，该突变蛋白可以部分恢复PIGA空细胞中GPI锚定的蛋白表达。

.0015多发性先天性异常-低血压-发作综合征2
PIGA，ARG119TRP
在一个15个月大的日本男孩中，MCAHS2（300868）表现为早期婴儿癫痫性脑病（2014年）确定了PIGA基因第2外显子的半合子c.355C-T过渡，导致在高度保守的残基处arg119-trp（R119W）取代。通过全外显子组测序发现的突变，未在Exome Variant Server数据库或573个内部对照外显子组中找到。

.0016多发性先天性畸形-低渗-发作综合征2
PIGA，3-BP DEL，328CTT
Swoboda等人在2名患有MCAHS2的受影响男性中（300868）（2014）在PIGA基因中鉴定了一个半合子框架内3 bp缺失（c.328_330delCTT），导致了一个保守残基（leu110del）的缺失。该突变通过外显子组测序发现，并通过Sanger测序确认，与家族中的疾病隔离开来，并且在1000 Genomes Project或Exome Variant Server数据库中不存在。先证者的粒细胞的流式细胞仪分析显示，某些GPI锚定蛋白的细胞表面水平降低，尽管CD59（107271）在红细胞上的表达是正常的，表明该突变蛋白具有一些残留活性。除神经系统特征外，患者还有皮肤异常和全身铁超负荷的证据。

.0017多发性先天性畸形-低渗-发作综合征2
PIGA，PRO93LEU
van der Crabben等人在一个患有MCAHS2的男孩中（300868）（2014年）确定了PIGA基因中的半合子c.278C-T过渡，导致高度保守的GPI锚定的生物合成结构域区域中存在pro93-leu（P93L）取代。该突变是通过X外显子组测序发现并通过Sanger测序证实的，但在dbSNP（内部版本137）或Exome Variant Server数据库或100个内部对照外显子组中均未发现。母亲和祖母是未受影响的携带者，母亲表现出带有突变的X染色体100％倾斜。未对该变体进行功能研究。