先天性眼外肌纤维化 3A

有证据表明，有或没有眼外受累的眼外肌3A（CFEOM3A）先天性纤维化是由16q24染色体上的TUBB3基因（602661）的杂合突变引起的。

有关CFEOM的一般表型描述以及表型和遗传异质性的讨论，请参阅CFEOM1（135700）。

TUBB3基因的突变还可能导致复杂的皮质发育异常以及其他脑畸形（CDCBM; 614039），这是一种更为严重的异常神经元迁移疾病，并且轴突导向受到干扰，导致智力低下。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 说明
------
先天性眼外肌纤维化（CFEOM）涵盖了几种不同的遗传性斜视综合征，其特征是先天性限制性眼肌麻痹会影响由动眼神经和/或滑车神经支配的眼外肌。如果一个家庭中所有受影响的成员均患有经典的CFEOM，且双侧受累且无法将眼睛抬高至中线以上，则该表型被分类为CFEOM1（135700）。CFEOM2（602078）显示常染色体隐性遗传。CFEOM3的特征是常染色体显性遗传比经典CFEOM1具有更多的可变表型。患有CFEOM3的个体可能没有双侧受累，可能使眼睛抬高至中线以上，或者可能没有睑缘病变（Yamada等人，2004年和Heidary等，2008）。

山田等（2003年）得出的结论是CFEOM3是CFEOM的一种相对罕见的形式。

CFEOM3的遗传异质性

CFEOM3表型在遗传上是异质的。另请参见CFEOM3B（135700）和CFEOM3C（609384），后者是由12q12号染色体上的KIF21A基因突变引起的，CFEOM3C（609384）对应到13q号染色体。

▼ 临床特征
------
Khodadoust和von Noorden（1967）描述了一个家庭，在5个同胞中有2个出现了双侧垂直回缩综合征。尽管该家庭的其余部分患者的眼球运动正常，但其中1例患有垂直回缩综合征的儿童和1例视神经头的眼睑内翻不全。垂直回缩综合征的临床特征与Duane综合征（126800）相似，尽管它们影响不同的肌肉。

Doherty等（1999年）确定了CFEOM的加拿大大家庭。患病的人出生时患有非进行性眼球运动障碍，其特征在于上睑下垂的表达异常和限制性眼外肌麻痹。受严重影响的人有上睑下垂，主视线固定在低眼位和正视位，并且双侧眼球活动明显受限。受轻度影响的人通常将地球仪放置在垂直视线范围内。中度受影响的个体严重不对称地累及一只眼睛，轻度影响了一只眼睛。

Gillies等（1995）描述了一个家庭，其中3世代的成员（暗示为第四代）完全丧失了垂直的眼球运动，但除了某些受影响的成员的内收变化受到限制外，大部分都自由地进行了水平眼球运动。存在不同程度的上睑下垂，范围从大到小，但上睑功能不佳，所有受影响的成员均无贝尔现象。全部显示浅表性角膜病变，许多具有角膜瘢痕。眼球对准，屈光不正和弱视是可变的。计算机断层扫描显示眼外肌的大小减少，特别是在检查的5例患者中有3例伴有颅内心室不对称的上直肌缩小，而2例患者的眼球形状异常。在一次实例中，一名受影响的男性有两个受影响的儿子。一般来说，Mackey等（2002年）重新研究了Gillies等人的家庭（1995）。在受影响的个体中，眼睛的主要位置为垂直中性（不影响），继发性内斜视或内斜视。缺少垂直运动，水平运动受到不同程度的限制，而强制引气测试对于限制是积极的。眼睑下垂程度从双侧严重到无。因此，该家族的表型符合CFEOM3的标准。计算机断层扫描显示眼外肌的大小减少，最明显的是上直肌。

眼外累及的眼外肌3A先天性纤维化

Tischfield等（2010）报道17个无关的家庭和12个无关个体与CFEOM3在TUBB3基因造成的杂合突变（见，例如，602661.0001 - 602661.0005）。系谱包括Abeloos等人报道的谱系（1990），Doherty等（1999），Gillies等（1995），Mackey等（2002年），还有Yamada等人的文章（2004年）。15个家庭和一些单身患者的表型与孤立的CFEOM3一致。但是，包括大多数散发性疾病的个体患者在内的14个家庭还有其他神经系统症状，包括面部无力，轴突周围神经病变，手腕和手指挛缩，发育迟缓和学习障碍。一些患者的脑成像异常，包括胼胝体发育不全，前连合发育不全，基底神经节畸形和内囊发育不全。在1个家庭中，数个突变携带者患有孤立的周围神经病，而没有CFEOM。这些发现扩大了与CFEOM3，特别是TUBB3突变相关的临床表型。Tischfield等（2010年） 结论认为，这些“ TUBB3综合征”是由于发育过程中轴突引导的常见缺陷导致的，这可能导致额外的神经系统受累。

▼ 遗传
------
Doherty等人报道了CFEOM在加拿大大家庭中的遗传方式（1999）是与常染色体显性遗传与可变表达和可能的不完全外显兼容。

Mackey等（2002年）得出结论，Gillies等人报道了该家族中的CFEOM表型（1995）被分离为具有全外显率的常染色体显性特征。

▼ 测绘
------
通过对加拿大家庭与CFEOM的连锁分析，Doherty等人（1999）发现与染色体16q24.2-q24.3上的标记连锁。最大lod得分为5.8，发生在标记D16S3063和D16S689上，CFEOM3疾病基因位于约5.6 cM的区域内，其侧翼为D16S486和D16S671。Doherty等（1999年）假设CFEOM3是由类似于CFEOM1的缺陷导致的，而不同于CFEOM1的缺陷。

Mackey等（2002年）重新研究了Gillies等人的家庭（1995年），并证明该表型不仅满足CFEOM3的表型，而且还对应到D16S498和16qter之间的16q上的FEOM3基因座，最大lod得分为6.0。

▼ 分子遗传学
------
Tischfield等（2010年）确定了TUBB3基因8个不同的杂合突变（见，例如，602661.0001 - 602661.0005）在受影响的个人与常染色体显性遗传或散发先天性CFEOM3（CFEOM3A）。在Doherty等人报告的家族中鉴定出最常见的突变R262C（602661.0001）（1999），Gillies等（1995）和Mackey等（2002年）。大约一半的患者分离出CFEOM3，而另一半则有其他神经系统受累，包括面部无力，发育迟缓，周围轴突感觉运动神经病，手腕或手指挛缩以及胼胝体发育不全。Tischfield等人的体外功能表达研究，突变小鼠研究和酵母菌研究（2010年）表明，这些突变均导致微管动力学和稳定性发生改变，并且一些突变显示驱动蛋白微管相互作用的各种丧失。存在一些基因型/表型相关性：与E410K（602661.0005）和D417H（602661.0003）相关）突变具有严重的表型，并具有其他特征，包括面部虚弱和学习障碍，而具有D417N（602661.0004）突变的突变具有周围神经病变和胼胝体发育不全，具有常见R262C（602661.0001）突变的突变具有孤立的CFEOM。总的来说，这些发现与轴突指导的缺陷相一致，表明TUBB3基因对于正常的微管动力学，轴突指导和大脑发育至关重要。