中性粒细胞减少症,严重先天性,1,常染色体显性遗传; SCN1

严重先天性中性粒细胞减少症是一种造血异质性疾病,其特征是早幼粒细胞水平的粒细胞生成成熟停滞,外周血绝对中性粒细胞计数低于 0.5 x 10(9)/l,并且严重细菌感染早发(Skokowa 等,2007)。大约 60% 的欧洲和中东血统受影响个体具有显性 ELANE 突变,导致一种严重的先天性中性粒细胞减少症,在此称为 SCN1。

严重先天性中性粒细胞减少症的遗传异质性

严重先天性中性粒细胞减少症是一种遗传异质性疾病,表现为常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传和 X 连锁遗传。其他常染色体显性形式有 SCN2(613107),由原癌基因 GFI1(600871) 在 1p22 突变引起;和 SCN8(618752),由 14q13 上的 SRP54 基因(604857) 突变引起。

常染色体隐性遗传形式包括 SCN3(610738),由 1q21 上的 HAX1 基因(605998) 突变引起;SCN4(612541),由 17q21 上的 G6PC3 基因(611045) 突变引起;SCN5(615285),由 1q21 上的 VPS45 基因(610035) 突变引起;SCN6(616022),由 3p25 上的 JAGN1 基因(616012) 突变引起;和 SCN7(617014),由 1p34 上的 CSF3R 基因(138971) 突变引起。

X连锁SCN(SCNX;300299)是由Xp11上的WAS基因(300392)突变引起的。

另请参见成人慢性特发性非免疫性中性粒细胞减少症(607847) 和慢性良性家族性中性粒细胞减少症(162700)。

骨髓增生异常综合征/急性髓系白血病的易感性

造血细胞中粒细胞集落刺激因子受体(CSF3R;138971)发生获得性突变的 SCN 患者定义为进展为骨髓增生异常综合征和/或急性髓系白血病的高风险群体。大约 80% 发生 AML 的 SCN 患者是体细胞 CSF3R 突变杂合子(Klimiankou 等人,2016 年总结)。

▼ 临床特征

Gilman 等人(1970) 描述了 14 岁零 10 个月时因急性单核细胞白血病而延长的生存和死亡时间。大约四分之三的患者在 3 岁之前死亡。真菌和病毒感染不是问题。

弗里德曼等人(2000)指出,西雅图的严重慢性中性粒细胞减少症国际登记处(SCNIR)有 696 名中性粒细胞减少症患者的数据,其中包括 352 名先天性中性粒细胞减少症患者,从 1987 年到 2000 年接受 GCSF 治疗。这 352 名先天性中性粒细胞减少症患者在治疗期间平均观察了 6 年(范围为 0.1 至 11 年)。这些患者中,31 名出现骨髓增生异常综合征(MDS) 和/或急性髓系白血病(AML),粗恶变率接近 9%。344 名特发性或周期性中性粒细胞减少症患者均未发展为 MDS/AML。转化与获得性骨髓细胞遗传学克隆变化相关:18 名患者出现 7 号染色体部分或完全缺失,9 名患者出现 21 号染色体异常(通常为 21 三体性;190685)。对于每年的治疗间隔,MDS/AML 的年发生率低于 2%。弗里德曼等人(2000) 的结论是,尽管数据不支持 MDS/AML 的发展与 GCSF 治疗或其他患者人口统计学之间的因果关系,但他们不能排除 GCSF 在 MDS/AML 发病机制中的直接贡献。接受 GCSF 治疗的先天性中性粒细胞减少症患者的生存率得到改善,可能会为这些疾病自然史的白血病倾向的表达提供时间。

在对吞噬细胞缺陷引起的免疫缺陷的回顾中,Lekstrom-Himes 和 Gallin(2000) 讨论了严重的先天性中性粒细胞减少症。

▼ 临床管理

Bonilla 等人(1989) 给 5 名患者施用重组人粒细胞集落刺激因子(GCSF; 138970)。所有 5 名患者均表现出缓解,并在接受皮下维持治疗的同时,中性粒细胞计数维持在 1,000 个/微升或以上,持续 9 至 13 个月。先前存在的慢性感染得到解决,新感染病例的数量减少。博尼拉等人(1989) 提出了一种可能性,即受体有缺陷,并且除非以药理学剂量施用,否则不会对 GCSF 产生反应。Dong 等人的研究结果似乎证实了这种可能性(1994) GCSFR 基因体细胞突变(138971)。

在 SCN 中,中性粒细胞绝对计数通常低于每立方毫米 200 个细胞,其余血细胞计数相对正常(Dale 等,2000)。GCSF 治疗可使 90% 的患者中性粒细胞计数增加至每立方毫米 1,000 个以上,并显着改善生存率和生活质量(Dale 等,1993;Bonilla 等,1994)。

亚基桑等人(1997) 指出,虽然 r-metHuGCSF 治疗患有严重先天性中性粒细胞减少症的儿童显着改善了患者的生活质量和预期寿命,但治疗患者中仍报告有骨痛和异常骨折。作者对 30 名患者中的 29 名进行了 X 线检查,以评估治疗前和治疗期间的骨质流失情况,并评估了 30 名患者中 17 名的骨矿物质状态。他们的数据表明,患有严重先天性中性粒细胞减少症的儿童骨矿物质流失的发生率很高。研究人员得出的结论是,骨质流失更有可能是由基础疾病的病理生理特征引起的。然而,他们不能排除 r-metHuGCSF 加速骨矿物质流失的可能性。

▼ 生化特征

来自严重先天性中性粒细胞减少症(SCN) 患者的骨髓前体细胞需要药理学剂量的重组人粒细胞集落刺激因子(GCSF) 来分化正常中性粒细胞。由于 JAK2(147796),一种非受体酪氨酸激酶,参与 GCSF 的信号通路,Rauprich 等人(1995) 研究了治疗期间 SCN 患者中性粒细胞中 JAK2 的表达和活性。免疫沉淀的 JAK2 蛋白显示,与健康对照的中性粒细胞相比,SCN 患者的中性粒细胞酪氨酸磷酸化增加。劳普里希等人(1995) 指出,只有少数随后发展为急性髓性白血病的患者 GCSF 受体的细胞质区域存在点突变,导致受体 C 末端截断,并且受体无法在 GCSF 刺激下转导信号。因此他们怀疑各种缺陷是造成 SCN 的原因。克服中性粒细胞减少症需要药理剂量的 GCSF,这表明 GCSF 信号转导途径中其他特定分子存在缺陷。主要缺陷似乎不在 JAK2 中;可能是受体上的磷酸酪氨酸为 STAT 蛋白(信号转导器和转录激活器;参见 600555)创建了结合位点。克服中性粒细胞减少症需要药理剂量的 GCSF,这表明 GCSF 信号转导途径中其他特定分子存在缺陷。主要缺陷似乎不在 JAK2 中;可能是受体上的磷酸酪氨酸为 STAT 蛋白(信号转导器和转录激活器;参见 600555)创建了结合位点。克服中性粒细胞减少症需要药理剂量的 GCSF,这表明 GCSF 信号转导途径中其他特定分子存在缺陷。主要缺陷似乎不在 JAK2 中;可能是受体上的磷酸酪氨酸为 STAT 蛋白(信号转导器和转录激活器;参见 600555)创建了结合位点。

斯科科瓦等人(2006) 发现先天性中性粒细胞减少症患者的早幼粒细胞停滞中 LEF1(153245) 表达显着降低或缺失。LEF1 减少导致下游靶基因表达缺陷,包括 CCND1(168461)、MYC(190080) 和 BIRC5(603352)。来自健康个体的早幼粒细胞表现出最高的 LEF1 表达。在 2 名先天性中性粒细胞减少症患者的早期造血祖细胞中重建 LEF1 导致这些祖细胞分化为成熟粒细胞。LEF1 直接结合并调节转录因子 CEBPA(116897)。研究结果表明 LEF1 在粒细胞生成中发挥作用。

▼ 分子遗传学

在证明周期性中性粒细胞减少症(162800) 患者的 ELA2 基因(ELANE; 130130) 发生突变后,Dale 等人(2000) 假设先天性中性粒细胞减少症也是由于该基因突变所致。他们通过对 ELA2 基因 5 个外显子和侧翼区域 20 个碱基的 PCR 扩增基因组 DNA 进行测序来进行突变分析。在 25 名先天性中性粒细胞减少症患者中的 22 名中,发现了 18 种不同的杂合突变。所有 4 名患有周期性中性粒细胞减少症的患者,但 3 名患有 Shwachman-Diamond 综合征的患者(260400) 均没有 ELA2 突变。在周期性中性粒细胞减少症中,突变似乎聚集在分子的活性位点附近,而相反的面主要受到先天性中性粒细胞减少症中发现的突变的影响。在先天性中性粒细胞减少症患者中,在有 2 名或更多受影响成员的家庭中发现了 5 种不同的突变。3 个父女对、1 个母子对和 1 个母亲与不同父亲的 2 个受影响的儿子的实例表明常染色体显性遗传。

石川等人(2008) 在 18 名患有严重先天性中性粒细胞减少症的日本患者中,有 11 名(61%) 发现了 ELA2 基因的杂合突变。5 名(28%) 患者因 HAX1 基因突变而患有 SCN3(610738)。

Smith 等人在 109 名患有 SCN 的先证者中(2008) 发现 33 名(30%) 具有 24 种不同的 ELA2 突变,2 名(2%) 具有 WAS(300392) 突变,4 名(4%) 具有 HAX1 突变。

进展为骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病

董等人(1994) 使用 RT-PCR 扩增严重先天性中性粒细胞减少症(称为 Kostmann 综合征)患者的粒细胞集落刺激因子受体(CSF3R;138971)的 cDNA,并通过单链构象多态性(SSCP)分析筛选突变。在 1 名患者中,他们发现了导致 GCSF 受体蛋白胞质截短的体细胞点突变。该突变主要存在于粒细胞谱系中。进一步的功能表征表明截短的受体无法转导成熟信号。董等人(1994) 表明突变受体链可能以显性失活方式起作用以阻止粒细胞成熟。董等人(1994) 评论说,先天性中性粒细胞减少症可能是一组具有不同基本病因的异质性疾病。他们还评论说,这种疾病终止于急性白血病的病例已有报道(Gilman 等人,1970 年;Lui 等人,1978 年;Rosen 和 Kang,1979 年),并且一些患有这种疾病的患者在接受 GCSF 治疗后发展为白血病或骨髓增生异常综合征。

董等人(1995) 描述了 2 名患有急性髓系白血病且有严重先天性中性粒细胞减少症病史的患者的造血细胞中 GCSFR 基因的突变。就像Dong等人报道的患者的突变一样(1994),突变截断了 GCSF 受体的 C 端胞质区域。其中一名患者的突变已经存在于急性髓系白血病发展之前的中性粒细胞减少期。

SCN 患者患急性髓性白血病(AML) 或骨髓增生异常(MDS) 的风险增加。在 Welte 和 Dale(1996) 的系列研究中,10% 的 SCN 患者在随访 5 年或更长时间后发展为 AML 或 MDS。携带 GCSFR 突变的患者似乎面临最大的风险;Welte 和 Touw(1997) 发现 16 名具有 SCN 和 GCSFR 突变的患者中有 8 名发展为 AML 或 MDS。相反,没有报道患有 SCN 且没有 CSF3R 基因突变的患者发展为 AML 或 MDS。这种惊人的关联引发了人们的猜测:CSF3R 突变可能导致这些患者的白血病发生。

蒂多等人(1997) 得出结论,GCSFR 突变是在急性髓细胞白血病(AML) 进化过程中检测到的获得性异常。戴尔等人(2000) 指出,患病率数据表明少数患者表现出这种突变,而且 ELA2 基因的突变似乎更有可能导致骨髓分化受损并产生发生 AML 的风险。

Rosenberg 等人在 82 名 SCN 患者中(2007) 发现突变 ELA2 患者(63%) 与野生型 ELA2 患者(37%) 相比,MDS/AML 风险没有差异。15 年累积发病率分别为 36% 和 25%。4 名具有 G185R 突变(130130.0011) 的患者中,有 2 名在 15 年随访时发展为 MDS/AML,而 7 名具有 P110L(130130.0006) 突变的患者或 5 名具有 S97L(130130.0008) 突变的患者均未发展为 MDS/AML。

关联待确认

有关常染色体显性严重先天性中性粒细胞减少症与 TCIRG1 基因变异之间可能关联的讨论,请参阅 604592.0008。

▼ 动物模型

为了检验 CSF3R 突变可能导致 SCN 患者白血病发生的假设,McLemore 等人(1998) 培育出携带 Csf3r 基因靶向“敲入”突变的小鼠,该突变重现了 SCN 和 AML 患者中发现的突变。利用胚胎干细胞中的同源重组,将点突变(核苷酸 2403 处的 C 变为 T)引入到 Csf3r 基因的外显子 17 中。该突变产生了一个过早终止密码子,导致 C 端 96 个氨基酸被截断,并重现了 Dong 等人在 SCN 患者中发现的突变(1995)。突变等位基因以骨髓特异性方式表达,其水平与野生型等位基因相当。这种突变的杂合子或纯合子小鼠的循环中性粒细胞水平正常,并且没有证据表明骨髓成熟受阻,表明静息粒细胞生成正常。然而,作为对 GCSF 治疗的反应,这些小鼠的循环中性粒细胞水平显着增加。这种效应似乎是由于中性粒细胞产生增加,因为骨髓中 GCSF 反应祖细胞的绝对数量及其响应 GCSF 的增殖增加。此外,突变型中性粒细胞的体外存活率和 GCSF 依赖性细胞凋亡抑制均正常。尽管有证据表明 GCSF 具有过度增殖反应,但没有发现 AML 病例。这些数据表明,在 SCN 患者中发现的 GCSFR 突变不足以在小鼠中诱导 SCN 表型或 AML。麦克勒莫等人(1998) 表明,结果有力地证明这些突变并不是 SCN 患者粒细胞生成受损的原因。事实上,研究结果表明,突变型 GCSFR 在骨髓祖细胞上的表达可能使它们对 GCSF 过度反应。这种 GCSF 反应性的改变是否会导致 SCN 患者发生 AML 和/或 MDS,还需要进一步研究。

大约与 McLemore 等人的报告同时(1998),赫尔曼斯等人(1998)报道,Csf3r基因突变的杂合子或纯合子小鼠没有正常的静息粒细胞生成,并且血液中中性粒细胞的数量减少,表明由于GCSF受体的截短而导致成熟受阻。Hermans(1998) 认为 McLemore 等人的模型中截短的 GCSF 受体的表达增加(1998)可能补偿了突变并解释了中性粒细胞减少症的缺失。

▼ 历史

Hedenberg(1959) 发现,在组织培养物中添加含硫氨基酸会导致白细胞成熟。埃斯佩兰斯等人(1973)表明这种疾病可以在组织培养中重现。巴拉克等人(1971) 还培养了患有这种疾病的患者的骨髓细胞。

埃斯佩兰斯等人(1975)提出了这种疾病的异质性,因为在骨髓的软琼脂培养物中,一名患者显示出仅发育为早幼粒细胞的“松散”集落,而另一名患者则产生了正常的中性粒细胞集落。成熟停滞发生在早幼粒细胞阶段。

汉森等人(1977) 发现与 HLA-B12 的关联(参见 142830)并假设连锁不平衡。控制中性粒细胞分化的基因可能与 HLA 复合体密切相关。汉森等人(1977)表明这种关系可能反映了组织相容性系统的基本功能,即编码细胞表面决定簇,这对细胞间识别和细胞分化控制至关重要。