张淑群教授、倪青教授： 赫帕同心，战HER2必胜
导读
大仲马长篇小说《三个火枪手》以法兰西国王路易十三朝代为背景，讲述了三个火枪手和他们的朋友，与权倾朝野的红衣主教斗争的故事。三个火枪手带着崇高的使命，最终力挽狂澜，击败黎塞留设置的重重阻碍。自1984年HER2基因被发现以来，HER2阳性乳腺癌患者预后很差，科学家一直努力寻找可以“制服”这一基因的办法。1998年美国上市的曲妥珠单抗（H）打响了抗HER2战役的“第一枪”，使得HER2阳性乳腺癌患者的生存获益明显提升，给患者带来了极大福音。随后，帕妥珠单抗（P）和恩美曲妥珠单抗（K）也加入抗HER2大战，HPK携手取得了全面胜利。医脉通有幸邀请到西安交通大学第二附属医院张淑群教授和贵州省人民医院倪青教授，就赫帕双靶在HER2阳性乳腺癌中的应用进行分享。
医脉通：HER2基因在乳腺癌发病中扮演重要角色，抗HER2药物曲妥珠单抗成功研发给患者带来巨大获益，请您谈一谈曲妥珠单抗的出现对乳腺癌治疗有何意义？
张淑群教授：HER家族有4个成员，HER1、HER2、HER3和HER4。HER2全称是人类表皮生长因子受体2，是一种原癌基因，每个人体内的正常细胞膜表面都有少量HER2蛋白，HER2蛋白可进行信号传导，调控细胞的生长和分裂。当癌细胞内的HER2基因高度表达时，细胞膜上会产生过多的HER2蛋白，刺激癌细胞的疯狂增长，导致癌细胞不受控制地分裂、生长，增加癌细胞的侵袭性。
HER2是有别于肿瘤大小、淋巴结及激素受体外的乳腺癌重要预后因子，是肿瘤复发和生存期长短的孤立预后因子。HER2阳性晚期乳腺癌恶性程度高，预后差，与HER2阴性患者相比，5年生存率减少46%。
曲妥珠单抗是全球第一个被批准用于HER2阳性乳腺癌治疗的靶向药物，不仅有效阻断HER2通路，还能激活免疫系统，促进靶向治疗作用。曲妥珠单抗改变了HER2阳性乳腺癌的疾病自然进程，预后优于HER2阴性患者，23.4%的HER2阳性转移性乳腺癌患者生存期超过5年。
由此可见，曲妥珠单抗对于HER2阳性乳腺癌的治疗具有重大意义。
医脉通：曲妥珠单抗打响抗HER2阳性乳腺癌的第一枪，使患者的生活质量发生巨大改变，您如何评价曲妥珠单抗在HER2阳性乳腺癌中的地位？
倪青教授：从1998年曲妥珠单抗上市应用于临床，到现在已有22年时间。在曲妥珠单抗上市前，HER2阳性乳腺癌没有有效治疗办法，预后很差。曲妥珠单抗出现后，在HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗、辅助治疗以及晚期治疗中，都有明显获益。NOAH研究1是最早证明曲妥珠单抗用于HER-2阳性乳腺癌新辅助治疗效果的，因此曲妥珠单抗联合紫杉类（TH）为基础的方案成为HER-2阳性乳腺癌新辅助的基础方案。HERA研究2表明，以曲妥珠单抗为基础的1年标准辅助治疗, 中位随访11年OS达79.4%，OS率较观察组增加6.5%，降低死亡风险26%，给近80%的HER2阳性乳腺癌患者带来10年以上的长期生存，使曲妥珠单抗在HER2阳性早期乳腺癌中地位稳固。
帕妥珠单抗上市后，赫帕双靶方案进一步加深了在HER2阳性乳腺癌中的地位。赫帕双靶方案新辅助研究NeoSphere研究3和PEONY研究4证明，在HER-2阳性乳腺癌中，TH的基础上联合帕妥珠单抗与TH相比，PCR率显著提高。另外KRISTINE研究5和TRAIN-2研究6证明了双化疗药联合赫帕双靶的新辅助治疗方案不仅明显提高PCR率，同时不增加心脏毒性。辅助研究APHINITY研究7表明，相比于曲妥珠单抗单靶+化疗，赫帕双靶+化疗使淋巴结阳性的高危人群获益显著。对于HER2阳性转移性乳腺癌，CLEOPATRA研究8证实多西他赛联合赫帕双靶治疗较单靶治疗明显延长PFS和OS。
这一系列研究，不但奠定了曲妥珠单抗在HER2阳性乳腺癌中的一线地位，同时随着帕妥珠单抗的上市，化疗联合赫帕双靶的治疗必将进一步改善HER-2阳性乳腺癌总的预后。
医脉通：在HER2阳性乳腺癌的治疗中，曲妥珠单抗和帕妥珠单抗可谓是珠联璧合，请您谈谈从曲妥珠单抗单靶到赫帕双靶治疗，为患者带来了哪些改变？
张淑群教授：1998年美国FDA批准曲妥珠单抗用于治疗HER2阳性转移性乳腺癌。H0648g9和M7700110研究奠定了曲妥珠单抗在HER2阳性转移性乳腺癌一线治疗的标准，相比于化疗，曲妥珠单抗+化疗OS显著延长。
以曲妥珠单抗为基础的治疗是HER2阳性转移性乳腺癌的标准治疗，然而，约50%的患者在12个月左右发生疾病进展。
2012年，美国FDA批准帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛用于HER2阳性转移性乳腺癌，开启赫帕双靶时代。
早期新辅助研究NeoSphere研究3显示，赫帕双靶+化疗与曲妥珠单抗单靶+化疗的患者相比，带来明显DFS和PFS获益。早期辅助研究APHINITY研究7显示，相比于曲妥珠单抗单靶+化疗，赫帕双靶+化疗使患者6年复发风险降低24%，6年DFS率高达90.6%。晚期研究CLEOPATRA研究8显示，相比于曲妥珠单抗单靶+化疗，赫帕双靶+化疗显著提高患者的ORR、PFS和OS。
医脉通：原研曲妥珠单抗的生物类似药即将上市，请您谈谈原研药和生物类似药能否互换？
倪青教授：原研曲妥珠单抗临床使用已经22年，循证医学证据多，临床获益明显。过去，由于曲妥珠单抗价位高，很多HER2阳性乳腺癌患者可望不可及。但现在，曲妥珠单抗在国内已进入医保，且经过两次降价，很多农村患者也可以使用此药。且原研药在质量、工艺等方面存在不可替代的优势，因此原研曲妥珠单抗是HER2阳性乳腺癌患者的首选。
对于已经在使用原研药的患者，我不会考虑换为生物类似药，因为互换存在一定风险，比如无数据、无经验、难追溯，难以给患者解释。对于初始治疗的患者我会告诉患者原研药研究的证据优势以及两者的价格区别，让患者自己选择。
后记
抗HER2赛道上，赫赛汀领先起跑，随着帕捷特和赫赛莱的加入，转变为了HPK治愈接力赛。目前国内外指南一致推荐赫帕双靶方案作为HER2阳性乳腺癌的标准治疗，将恩美曲妥珠单抗（TDM-1）作为抗HER2新辅助治疗后仍有残存病灶乳腺癌患者强化辅助治疗的I类建议方案以及HER2阳性乳腺癌晚期二线标准方案。HPK强强联合，让战胜HER2阳性乳腺癌的希望照进现实。
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专家简介
张淑群 教授
西安交通大学第二附属医院肿瘤病院常务副院长兼肿瘤外科主任
肿瘤学系主任 医学博士 主任医师 博士研究生导师
美国MD Anderson癌症中心合作博导
2011年教育部新世纪优秀人才
西安交通大学医学部首批名医、医学部名师
世界中医药联合会肿瘤精准治疗专业委员会常务理事
陕西省卫健委肿瘤质控中心副主任
陕西省抗癌协会常务理事
陕西省医师协会乳腺甲状腺专科医师分会副主任委员
倪青 教授
贵州省人民医院乳腺外科主任 主任医师 硕士研究生导师
国家肿瘤质控中心乳腺癌专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤整形外科专业委员会委员
贵州省乳腺疾病医疗质量控制中心主任
贵州省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
中国健康促进基金会乳腺癌防治专项基金专家委员会专家
贵州康复医学会乳腺专业委员会主委
贵州医学会外科分会委员
