催乳素受体；PRLR

HGNC 批准基因符号：PRLR

细胞遗传学定位：5p13.2 基因组坐标（GRCh38）：5:35,048,756-35,230,487（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

Boutin et al.（1989）利用大鼠催乳素（PRL；PRL；PRL）从肝癌和乳腺癌文库中分离出人催乳素受体cDNA克隆。176760）受体cDNA探针。核苷酸序列预测出一种由 598 个氨基酸组成的成熟蛋白质，其胞质结构域比大鼠肝脏 PRL 受体长得多。

▼ 基因结构

Hu et al.（1999）确定了人类PRLR基因的基因组结构。PRLR 基因的 5-prime-非翻译区包含 2 个替代第一外显子：E13（大鼠和小鼠 E13 的人类对应物）和一种新型人类替代第一外显子，称为 E1N。5-prime非翻译区还包含一个共同的非编码外显子2和外显子3的一部分，其中包含了起始密码子。E13 和 E1N 外显子彼此相差 800 个碱基对以内。这 2 个外显子在人类乳腺组织、乳腺癌细胞、性腺和肝脏中表达。总体而言，含有 E13 的转录本在大多数组织中都很普遍。PRLR基因产物由外显子3-10编码，其中外显子10编码大部分胞内结构域。E13 和 E1N 外显子分别由替代启动子 PIII 和 PN 转录。PIII启动子含有与啮齿动物启动子相同的Sp1（189906）和C/EBP（见600749）元件，与大鼠和老鼠的-480/-106区域有81%的相似度。PN 启动子包含 ETS 家族（参见 164720）蛋白的推定结合位点和核受体的半位点。

▼ 测绘

Arden等（1989，1990）通过体细胞杂交分析和原位杂交证明，催乳素受体基因与生长激素受体基因（600946）位于同一染色体区域，并定位于5p13-p12 。

Gross（2013）根据PRLR序列（GenBank AF091870）与基因组序列（GRCh37）的比对，将PRLR基因定位到染色体5p13.2。

▼ 基因功能

除了 PRLR 基因与 GHR 基因接近之外，还有其他原因认为这 2 个受体基因起源于共同的前体。确实，生长激素（GH; 139250）与催乳素受体结合，这是生长激素诱导泌乳的基础。Cunningham等人（1990）证明，锌极大地增加了GH与PRLR胞外结合域的亲和力，尽管它不是GH与生长激素受体的结合或催乳素与催乳素受体的结合所必需的。通过突变分析，他们发现GH中的一组3个残基（组氨酸-18、组氨酸-21和谷氨酸-174）和PRLR中的组氨酸-188（在所有PRL受体中保守，但在GH受体中保守）很可能是锌-离子配体。Cunningham等人（1990）提出，他们的发现可以解释缺锌时生长激素作用的改变，这会导致生长迟缓和高催乳素血症。生长激素和催乳素受体与细胞因子超家族成员的受体同源，例如IL2（147680）、IL3（147740）、IL4（147780）、IL6（147620）、IL7（146660）、促红细胞生成素（133170）的受体）、GMCSF（138960）。

Perrot-Applanat 等人（1997）检查了大鼠中鉴定的 PRLR 同种型的功能，这些同种型的胞质结构域长度不同。与已知的长形式（591 个氨基酸）一样，Nb2 形式缺乏胞质结构域的 198 个氨基酸，能够传递催乳信号。相反，短形式缺乏胞质结构域的 291 个氨基酸，是无活性的。在长形式和短形式共转染后检查短形式的功能。这些结果表明，短形式通过形成无活性的异二聚体充当显性失活抑制剂，从而抑制Janus激酶2（147796）的激活。作者得出结论，PRLR 的异二聚化可以正向或负向激活 PRL 转录。

Ling等人（2003）利用RT-PCR/Southern印迹分析证实了人皮下腹部脂肪组织和乳房脂肪组织中4种PRLR mRNA亚型（L、I、S1a和S1b）的表达。此外，他们利用免疫印迹分析检测了人皮下腹部脂肪组织和乳房脂肪组织中L-PRLR和I-PRLR蛋白的表达。PRL降低脂蛋白脂肪酶（LPL；238600）与对照相比，人体脂肪组织中的活性。作者得出的结论是，综合起来，这些结果证明了 PRL 通过功能性 PRLR 降低人类脂肪组织中 LPL 活性的直接作用，并且这些结果表明 LPL 在哺乳期间也可能以这种方式受到调节。

▼ 分子遗传学

乳腺多发性纤维腺瘤

74 名患有多发性乳腺纤维腺瘤的白人女性（MFAB；615554），催乳素基因突变阴性（PRL；Bogorad et al.（2008）分析了PRLR基因并鉴定了功能获得性错义突变（I146L; 176760）的杂合性。176761.0001）在4名不相关的患者中。体外研究表明，该突变会产生持续活跃的受体，患者乳腺组织中信号传导的增加证实了这一点。

Newey等人（2013）对I146L变体的体内意义提出质疑，指出在NHLBI GO外显子组测序项目的外显子组变体服务器中，它被报道为在欧洲裔美国人群体中出现率为2.39%的多态性（rs72478580） 。

高催乳素血症

在一个 3 代家族的 5 名受影响成员中分离出常染色体显性高催乳素血症（HPRL；Newey et al.（2013）鉴定出PRLR基因（H188R；H188R；176761.0002）。功能分析表明，该突变破坏了催乳素受体的高亲和力配体结合界面，导致 JAK2（147796）和 STAT5（601511）下游信号传导丧失。Kobayashi et al.（2018）指出该突变是his212-to-arg（H212R）替换。

Harris（2014）、Grossmann（2014）和Molitch（2014）质疑Newey等（2013）研究的家系中H188R（H212R）功能丧失突变与生殖异常和溢乳之间的关系。Newey et al.（2014）提出，假设的第二受体参与介导高泌乳素血症的外周效应，作为 PRLR 功能丧失突变与高泌乳素血症和可变生殖异常的矛盾发生的可能解释，并引用了先前的相关研究催乳素水平与生殖功能的关系（Bronstein, 2010；加齐亚等人，2004；李等，2013）。Newey et al.（2014）还指出，他们的结果表明，PRLR 功能丧失突变与家族性高催乳素血症共分离，其关联几率超过 125 比 1，并且该突变与与家族性高催乳素血症相似的表型相关。 Prlr 缺失小鼠。

Kobayashi等人（2018）对一名患有高泌乳素血症和无乳症的35岁女性的PRLR基因进行了测序，并鉴定出无义突变的复合杂合性（R171X; 176761.0003）和一个错义突变（P269L；176761.0004）。先证者的父母各有一种突变的杂合子，这两种突变都被证明是功能丧失的变异体。先证者的母亲携带R171X变异，没有月经不调或不孕史，并且对她的3个孩子进行了母乳喂养；每次产后3个月内自然停止哺乳。作者指出，3 个已鉴定的变异受体（H212R、R171X 和 P269L）表现出相似的残余信号转导功能，并且不存在强大的显性负效应，并表明调节催乳素受体信号传导的其他因素可能解释了催乳素受体信号传导的差异。两个报告的 PRLR 相关高催乳素血症家族之间的表型。

排除研究

Glasow等人（2001）通过免疫组织化学检查了41个乳腺肿瘤中PRLR的存在，并尝试将其表达与疾病的病理分级相关联（114480）。PRLR 免疫反应评分与患者的肿瘤大小、组织病理学分级、年龄或家族史无关。在 PRLR 阳性和阴性乳腺癌细胞中，对 PRLR 基因编码序列的直接测序未检测到任何体细胞或遗传性基因畸变。作者得出的结论是，PRLR 突变在人类乳腺癌中似乎并不常见，这表明 PRLR 的组成型激活可以排除为乳腺肿瘤发生的主要原因。

▼ 动物模型

Ormandy等人（1997）通过胚胎干细胞中的基因打靶产生了携带Prlr基因种系无效突变的小鼠。杂合子雌性在第一次怀孕后几乎完全无法哺乳，这是由于乳腺发育大大降低，但随后的怀孕则不然。由于胚胎植入完全失败，纯合雌性是不育的。此外，他们还表现出多种生殖异常，包括周期不规则、受精率降低、植入前胚胎发育缺陷以及缺乏假妊娠。一半的纯合男性不育或生育能力下降。Ormandy等（1997）得出结论，催乳素受体是哺乳动物生殖的关键调节因子，并提供了第一个完全消融模型来进一步研究催乳素受体及其配体的作用。

▼ 等位基因变异体（4个精选例子）：

.0001 乳房多发性纤维腺瘤

PRLR、ILE146LEU（rs72478580）

74 名白人女性中，有 4 名（5.6%）患有多发性乳腺纤维腺瘤（MFAB；615554），Bogorad et al.（2008）鉴定了PRLR基因外显子6中AC颠换的杂合性，导致PRLR配体结合域的第二个细胞因子受体同源基序中的ile146-to-leu（I146L）取代。3 个重建细胞模型的功能分析证明了突变受体的组成型活性，如 PRL 孤立的 PRLR 酪氨酸磷酸化、STAT5（601511）信号传导的激活、PRL 响应性报告基因的转录活性以及细胞增殖和细胞保护等。死亡。患者乳腺组织中 I146L 突变型催乳素受体的组成活性得到了 STAT5 信号传导增强的支持。尽管作者指出没有进行完整的临床表型分析，但突变阳性患者均未表现出任何明显的高催乳素血症迹象。

Newey等人（2013）对I146L变体的体内意义提出质疑，指出在NHLBI GO外显子组测序项目的外显子组变体服务器中，它被报道为在欧洲裔美国人群体中出现率为2.39%的多态性（rs72478580） 。

该变体也被命名为 ILE170LEU（I170L），使用包括信号肽的全长氨基酸编号。

.0002 高催乳素血症

PRLR、HIS188ARG

在一个 3 代家族的 5 名受影响成员中分离出常染色体显性高催乳素血症（HPRL；615555），Newey et al.（2013）鉴定了 PRLR 基因中 c.635A-G 转变的杂合性，导致胞外域中高度保守的残基发生 his188 到 arg（H188R）的取代，该残基位于高亲和力结合位点1的界面。在 3 名未受影响的家庭成员、110 名种族匹配的对照者或 NHLBI GO 外显子组测序项目的 13,000 多个等位基因中均未发现该突变。先证者 13 岁的青春期前女儿携带该突变，但没有高催乳素血症，被认为代表了该疾病的年龄相关外显率。转染HEK293细胞的功能分析显示，与对照相比，突变体的磷酸化JAK2（147796）或STAT5A（601511）没有显着增加，表明H188R突变导致功能丧失。突变和非突变构建体的共转染导致 CI​​SH 报告基因表达减少，这与突变催乳素受体的功能丧失和可能的显性负效应一致。

该变体也被命名为 HIS212ARG（H212R），使用包括信号肽的全长氨基酸编号。

.0003 高催乳素血症

PRLR、ARG171TER

一名 35 岁女性，患有高泌乳素血症（HPRL；Kobayashi 等人（615555）在两次分娩后都经历了完全缺乏哺乳，Kobayashi 等人（2018）在 PRLR 的外显子 6 中鉴定了 c.511C-T 转换（c.511C-T, NM_000949.6）的复合杂合性基因，导致arg171-to-ter（R171X）取代，以及外显子9中的c.806C-T转变，导致pro269-to-leu（P269L；176761.0004）在富含脯氨酸结构域的高度保守的框 1 基序内的 JAK2（147796）对接位点进行替换。R171X 未在公共变异数据库中列出，而 P269L 已被报道为次要等位基因频率为 0.00002 的 SNP。先证者的母亲为R171X杂合子，没有月经不调或不孕史，并曾对她的3个孩子进行母乳喂养，但表示她一直担心母乳产量不足，并补充了合成奶; 每次产后3个月内自然停止哺乳。先证者的可生育且健康的父亲是 P269L 变异杂合子；父母双方的催乳素水平均正常。转染的 HEK293T 细胞中的功能分析表明，R171X 突变体的存在水平显着低于野生型 PRLR，并且在细胞膜上没有显示信号，而 P269L 突变体在细胞质和细胞膜中均检测到，并且与野生型 PRLR 相比，表达水平升高。至野生型 PRLR。然而，与野生型催乳素受体相比，突变体均未磷酸化 STAT5（601511）来响应催乳素。此外，当转染等摩尔量的质粒时，两种突变体都不会抑制野生型受体对 STAT5 的磷酸化。定量分析显示，R171X 突变体对催乳素没有反应，而 P269L 突变体表现出减弱的反应，当等摩尔量的 R171X 和 P269L 存在时，这种反应被抑制。只有 P269L 突变体似乎具有显性失活效应，使野生型受体对催乳素的反应减弱约 20%。

.0004 高催乳素血症

PRLR、PRO269LEU（rs754974807）

讨论 PRLR 基因外显子 9 中的 c.806C-T 转换（c.806C-T, NM_000949.6），导致 pro269 到 leu（P269L）的取代，该取代在复合杂合状态中发现Kobayashi 等人（2018）的高泌乳素血症患者（615555），参见 176761.0003。