组胺受体 H1; HRH1

BPHS, 小鼠, 同源物
H1R

HGNC 批准的基因符号：HRH1

细胞遗传学定位：3p25.3 基因组坐标（GRCh38）：3:11,137,238-11,263,557（来自 NCBI）

▼ 说明

HRH1 基因编码 G 蛋白偶联受体，介导组胺的多种神经元和外周作用。

▼ 克隆与表达

组胺是一种普遍存在的信使分子，从肥大细胞、肠嗜铬样细胞和神经元中释放。其各种作用是由 3 个药理学定义的受体介导的，称为 H1、H2（HRH2；142703）、H3（HRH3；604525）受体。H1 受体是该家族中第一个通过选择性拮抗剂“抗组胺药”的设计在药理学上定义的成员，用于治疗过敏和炎症反应。H1 受体由各种外周组织（例如平滑肌）和大脑中的神经元表达，其中组胺可能参与控制觉醒、情绪和激素分泌。Yamashita等人（1991）克隆了牛H1受体cDNA并建立了其核苷酸序列。其与其他受体相应序列的同源性证实其属于与具有7个假定跨膜结构域的G蛋白偶联的受体超家族。

▼ 基因功能

除了在神经元、胃和肌肉组织中表达外，G 蛋白偶联受体 HRH1 和 HRH2 也在 T 辅助淋巴细胞上表达，并在激活后触发不同的细胞内事件。Jutel et al.（2001）使用流式细胞术分析证明，组胺与 Th1 细胞的结合比与 Th2 细胞的结合更强。流式细胞术和RT-PCR分析表明HRH1主要以IL3（147740）上调的方式在Th1细胞上表达，而HRH2主要在Th2细胞上表达。用IL12（161560）刺激初始CD45RA+（见151460）T细胞导致HRH1优先表达，但用IL4（147780）刺激导致HRH1表达抑制，表明成熟CD45RO+ Th1和Th2淋巴细胞优先但不排他表达HRH1 和 HRH2，并且 HRH1 和 HRH2 受免疫环境中存在的细胞因子的调节。组胺刺激 Th1 细胞会导致显着的钙离子流动，可被 HRH1 拮抗剂阻断，而刺激 Th2 细胞会导致 cAMP 形成，可被 HRH2 拮抗剂阻断，但不能被 HRH1 拮抗剂阻断。此外，组胺增强 Th1，但抑制 Th2 对抗 CD3 的反应。组胺还增强敏感个体对主要 Th1 抗原的外周血单核细胞反应，但抑制对 Th2 过敏原的反应。

▼ 测绘

Le Coniat 等人（1994）通过人/仓鼠体细胞杂交体的 Southern 印迹分析将人组胺 H1 受体基因分配给染色体 3。通过同位素原位杂交确认了分配并细化为 3p21-p14。Inoue等（1996）得出结论，小鼠组胺H1受体基因（Hrh1）是一个单基因座，位于小鼠染色体6的中心部分，与人类染色体3p同源。

▼ 生化特征

晶体结构

Shimamura等人（2011）展示了H1R与第一代H1R拮抗剂多虑平的复合物的晶体结构。多虑平位于配体结合袋深处，直接与 G 蛋白偶联受体激活中高度保守的关键残基 trp428 相互作用。这种保守的口袋主要具有疏水性，导致第一代化合物的选择性较低。该口袋与被磷酸根离子占据的阴离子结合区域相关。各种第二代 H1R 拮抗剂的对接表明，此类化合物中存在的独特羧基与 lys191 和/或 lys179 相互作用，这两者均构成阴离子结合区的一部分。该区域在其他胺能受体中并不保守，这表明受体中的微小差异如何导致小分子的显着选择性差异。

▼ 动物模型

Jutel et al.（2001）指出，据报道HRH1或HRH2缺失会导致中枢神经和胃肠系统异常。与野生型小鼠相比，缺乏 Hrh1 的小鼠产生 Ifng（147570）的细胞百分比较低，而 Hrh2 缺陷的小鼠则具有较高的产生 Ifng（147570）的细胞百分比。缺乏任一受体的小鼠往往具有更高频率的产生IL4的细胞。与野生型小鼠相比，Hrh1 缺陷小鼠产生更高水平的抗原特异性 IgG1 和 IgE，而 Hrh2 敲除小鼠中这些免疫球蛋白的水平降低，表明 Ifng 介导的 IgE 产生抑制比增强的 IL4 或 IgE 产生的增强更占主导地位。 IL13（147683）生产。Jutel et al.（2001）得出结论，炎症效应细胞分泌的组胺作为炎症反应中的调节环路，可有效影响Th1和Th2反应以及抗体同种型。

Ma et al.（2002）指出，百日咳毒素（PTX）在小鼠体内引起一系列反应，包括对血管活性胺（VAAS）的敏感性以及PTX诱导血管内皮细胞变化后血管通透性增加。敏感菌株因血管活性胺激发后的低血压和低血容量休克而死亡，而耐药菌株则不会。这种超敏反应是由定位于小鼠染色体 6 的常染色体显性基因座（称为 Bphs）控制的。Ma 等人（2002）利用定位克隆将 Bphs 基因座与 Hrh1 连接起来。缺乏 Hrh1 的小鼠可以免受 VAAS 过敏、实验性过敏性脑脊髓炎和实验性自身免疫性睾丸炎的影响。序列分析显示leu263-to-pro（L263P）、met313-to-val（M313V）和ser331-to-pro（S331P）多态性与血管活性胺攻击抵抗相关。作者得出结论，这些 Hrh1 等位基因控制 PTX 致敏后受组胺调节的自身免疫 T 细胞和血管反应。

Huang et al.（2006）报道，Hrh1敲除小鼠表现出从非快速动眼睡眠到觉醒的睡眠转变调节的改变。与野生型小鼠不同，Hrh1 敲除小鼠在施用 Hrh3 拮抗剂后并未表现出清醒状态。研究结果表明，Hrh1 参与睡眠过渡状态的调节，并且 Hrh1 介导 Hrh3 拮抗剂的唤醒作用。

Bryce 等人（2006）使用小鼠哮喘模型观察到 H1r 缺陷小鼠的脾脏中 Th2 细胞因子的产生增加，但肺中却没有增加。这些小鼠的气道炎症、杯状细胞化生和气道高反应性均有所减轻，但可以通过鼻内施用 IL4 或 IL13 来恢复。肺部炎症的缺失可归因于 T 细胞运输缺陷，因为作者确定组胺是 T 淋巴细胞的趋化因子。阻断 H1r（而非 H2r）可消除体外迁移反应。Bryce et al.（2006）得出结论，组胺和H1R具有促进Th2细胞迁移至过敏原暴露部位的作用。

Kim et al.（2007）在小鼠海马切片和完整动物中发现非典型抗精神病药物，包括氯氮平和奥氮平，显着增加下丘脑 AMPK 的磷酸化和激活（参见，例如 PRKAA1；602739）与他们对Hrh1的亲和力成比例。相反，与野生型相比，氯氮平对 Hrh1 敲除小鼠的 AMPK 激活没有影响。研究结果表明，促食欲非典型抗精神病药通过 Hrh1 和 AMPK 发挥作用。

Noubade et al.（2007）发现H1r缺陷小鼠的Cd4（186940）阳性T细胞表现出Ifng产量降低、Il4产量增加、p38（MAPK14；MAPK14；600289），且 Il17（见 603149）和 Il2（147680）的产生或细胞增殖没有变化。H1r 缺陷小鼠的 Cd4 阳性 T 细胞中 H1r 的转基因再表达恢复了 Ifng 的产生以及对 EAE 的易感性。在培养基中添加组胺导致组胺与 H1r 和 p38 磷酸化结合，然后在野生型 Cd4 阳性 T 细胞中产生 Ifng。Noubade et al.（2007）提出，靶向H1R可能有助于早期治疗一些自身免疫性疾病，包括多发性硬化症（126200）。