支链酮酸脱氢酶激酶缺乏症

BCKDK 缺乏症

BCKDK 缺陷是由染色体 16p11 上的 BCKDK（614901）基因纯合突变引起的。

▼ 临床特征

Novarino等人（2012）研究了3个患有自闭症、癫痫、智力障碍和支链氨基酸（BCAA）减少的近亲家庭。所有患者均为未患病父母足月出生。第一家庭（558）是土耳其裔，有 2 个受影响的女儿。第一个女儿发育正常，直到 18 个月大时才第一次癫痫发作。她在 15 岁时就达到了自闭症的标准。20 岁和 21 岁时，脑电图（EEG）检测到颞外和全身性癫痫样异常，尽管接受了抗惊厥药物治疗，但她每 3 个月就会出现一次强直阵挛性癫痫发作，每次持续 3 至 4 分钟。她的妹妹也受到了同样的影响。第二个家庭（18）是埃及裔，由受影响的兄弟姐妹组成。该女孩在 1 岁时曾出现过热性惊厥，并在 8 岁时出现过全身性非热性惊厥。8 岁时的脑电图显示，左侧颞区频繁出现局灶性棘波复合体，与左侧颞叶致癫痫功能障碍一致。她的弟弟也受到同样的影响，在 12 个月大时曾出现 4 次热性惊厥；他开始服用丙戊酸，随后每 4 至 5 个月就会出现一次热性惊厥复发。2 岁 5 个月时，他开始服用苯巴比妥，此后再也没有癫痫发作。该家族史中值得注意的是一位患有精神分裂症的叔叔、一位患有智力障碍的二代表弟以及一位也患有精神分裂症的远房表弟。第三个近亲家庭（1435）是利比亚裔，由两个受影响的兄弟组成。第一个男孩九，能够遵循简单的指示，但不会说话。11岁时脑电图正常。他在多个方面都符合自闭症的标准。同样受影响的二弟在 7 岁时出现脑电图异常，表现为右颞叶减慢和罕见的表面负额尖波。

▼ 临床管理

Novarino 等人（2012）报告称，土耳其（558）和埃及（18）家庭的儿童正在接受补充支链氨基酸治疗。摄入后约 1 小时，BCAA 会出现短暂的升高。观察到禁食状态下支链氨基酸趋于正常化的趋势。尿液有机酸未显示出 BCAA 相关有机酸的证据。当时还不知道长期影响；没有不良反应的报告。

▼ 分子遗传学

Novarino等（2012）在3个患有自闭症、癫痫和智力障碍的近亲家庭中检测到支链酮酸脱氢酶激酶（BCKDK）基因（614901.0001-614901.0003）突变的纯合性。两个家族携带无效突变（无义突变和移码突变），1个家族携带保守氨基酸的错义突变。来自558家族的健康兄弟和2个姐妹的成纤维细胞产生的诱导多能干细胞均表现出正常功能并分化为神经干细胞。野生型和突变基因型的细胞的形态或增殖没有显着差异。培养的神经元也功能正常，这表明 BCKDK 在疾病发病机制中发挥着主要的细胞自主作用。

▼ 动物模型

Joshi等人（2006）表明，Bckdk缺失小鼠的BCKDH复合物基础活性增加，而各组织中支链氨基酸减少。Bckdk 缺失的小鼠以预期的孟德尔比例出生，出生时很健康，但表现出生长迟缓，可以通过喂养富含 BCAA 的饮食来恢复。成年人出现神经系统异常，例如在其他一些自闭症谱系障碍小鼠模型中观察到的震颤、癫痫发作和后肢紧握表型。脑组织学检查正常。

Novarino 等人（2012）定量了出生后第 14 天的 Bckdk 野生型和敲除小鼠脑匀浆中的氨基酸浓度。Bckdk 缺失小鼠脑中除了预期的 BCAA 减少外，苏氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、组氨酸和蛋氨酸的水平也显着增加。这些大的中性氨基酸与SLC7A5（600182）和SLC3A2（158070）转运蛋白跨血脑屏障携带的氨基酸相同，这表明这些小鼠的血脑屏障转运不平衡。

Novarino 等人（2012）研究了 2 种食物（一种含有 2% BCAAs，另一种含有 7% BCAAs 的丰富饮食）对 Bckdk-null 小鼠神经表型的影响。使用富含 BCAA 的饮食饲养的小鼠表型正常。然而，在 2% BCAA 饮食中，Bckdk 缺失小鼠出现了野生型小鼠中未见的明显神经系统异常，例如癫痫发作和后肢紧握，这些异常在开始 2% BCAA 饮食后 4 天内出现。Bckdk 缺失小鼠开始富含 BCAA 的饮食后一周内，这些神经缺陷完全消失，表明这是一种可诱导且可逆的表型。