小头毛细血管畸形综合征; MICCAP

小头毛细血管畸形综合征（MICCAP） 是由染色体 2p13 上的 STAMBP 基因（606247） 纯合或复合杂合突变引起。

▼ 说明

小头畸形-毛细血管畸形综合征是一种先天性疾病，其特征为严重进行性小头畸形、早发难治性癫痫、严重发育迟缓以及全身多发性弥漫性小毛细血管畸形。其他更多变的特征包括畸形面部特征、远端肢体异常和轻度心脏缺陷（Carter 等人，2011 年和 Mirzaa 等人，2011 年总结）。

▼ 临床特征

卡特等人（2011） 报道了两名没有血缘关系的男婴患有类似的先天性神经系统疾病。出生时，两人均小于胎龄，并被发现患有小头畸形和影响身体所有部位的多发性皮肤毛细血管畸形，其中一名男孩的尺寸为 2 至 25 毫米，另一名男孩的尺寸为 2 至 5 毫米。畸形的面部特征包括螺旋状的头发图案、距离过远、上睑下垂和下垂的嘴角。其中一名患有内眦赘皮、长睑裂和低位耳朵，而另一名则有短鼻子、不对称上颌骨发育不全和狭窄的腭裂。两人的四肢远端均存在异常，包括远端指骨发育不良、手脚短指、指甲发育不良和脚趾移位。两人都在出生后的最初几个月出现了顽固性癫痫发作，并表现出严重的发育迟缓。一名患者出现肌阵挛；两人均患有中枢肌张力减退。不同的特征包括房间隔缺损或室间隔缺损、听力损失和膀胱输尿管反流。 1 名儿童的连续脑 MRI 显示进行性脑萎缩、髓鞘形成延迟和胼胝体薄。第二个孩子在 17 个月大时去世，患有脑萎缩，白质减少，胼胝体变薄，海马萎缩。

米尔扎等人（2011） 报道了来自 2 个不相关家庭的 3 名儿童患有他们所谓的小头毛细血管畸形综合征（MIC-CAP）。两名同胞的父母均为非裔美国人，患有严重的小头畸形（比平均值低 6 至 8 个标准差）、面部特征畸形和多发性毛细血管畸形。两人均因进食困难、早发性顽固性癫痫发作、严重发育迟缓和痉挛而无法茁壮成长。多发性毛细血管畸形，尺寸范围为 2 至 10 毫米。其他特征包括视神经萎缩、前额倾斜、宽鼻梁、距离过远和远端肢体异常，例如短指和指甲发育不全。该男孩患有卵圆孔未闭、右心室轻度同心肥大和正中肺动脉扩张。第三个孩子因妊娠早产（妊娠36周零5天），并发羊水过少、宫内生长受限和绒毛膜羊膜炎。他出生后不久就出现难治性癫痫发作和肌阵挛。他患有小头畸形、多发性毛细血管畸形（大小从 1 毫米到 15 毫米不等）以及轻度小颌畸形。他基本上没有发育和痉挛性四肢瘫痪。所有 3 名婴儿的脑部成像均显示脑回模式简化和轴外空间扩大。米尔扎等人（2011） 得出的结论是，这一系列的发现代表了一种新型常染色体隐性遗传综合征，其特征是严重的小头畸形、毛细血管畸形和发育障碍。

伊西多尔等人（2011） 报道了一个由无关父母所生的女孩，其表型与 Carter 等人描述的相似，但不那么严重（2011）。她在一次平安的怀孕后足月出生，并表现出新生儿喂养困难。体格检查显示前囟门大、鼻孔前倾、上唇薄、第五指短、第二和第五指指甲发育不全、脚趾短、轴向肌张力减退。她的躯干、腹部和四肢还存在多处小毛细血管畸形。大约 12 个月大时，她出现了严重的难治性偏阵性癫痫发作，并伴有继发性全身性癫痫发作。在童年后期，她表现出精神运动发育迟缓、言语发育不良、攻击性行为和进行性小头畸形。毛细血管畸形似乎随着体型的增大而增大。她患有中度智力低下；脑部核磁共振检查正常。

▼ 遗传

Mirzaa 等人报道的家庭（2011） MICCAP 包括受影响的兄弟姐妹，表明常染色体隐性遗传。

▼ 分子遗传学

McDonell 等人对来自 9 个 MICCAP 家族的 10 名患者进行了研究（2013） 鉴定了 STAMBP 基因中的双等位基因突变（参见例如 600247.0001-600247.0007）。突变类型包括6种错义突变、2种无义突变、2种移码突变和3种内含子突变。第一个突变是通过外显子组测序鉴定的。卡特等人之前曾报道过其中一些患者（2011），伊西多尔等人（2011）和 Mirzaa 等人（2011）。蛋白质研究表明突变细胞中 STAMBP 蛋白减少或缺失。麦克唐纳等人的细胞研究（2013） 表明，人髓母细胞瘤细胞中 siRNA 介导的 STAMBP 沉默导致缀合泛素聚集体的数量增加；患者淋巴细胞表现出类似的聚集模式，可以通过野生型 STAMBP 转染来挽救。异常的细胞表型与细胞凋亡的诱导和自噬通量的增加有关。与对照相比，患者细胞还表现出下游 RAS 信号通路的增加和下游蛋白质磷酸化的增加，表明即使在饥饿条件下，也存在持续激活和不敏感的主动信号转导。麦克唐纳等人（2013） 假设细胞凋亡的诱导可能是小头畸形的原因，而 RAS 通路的过度激活可能是毛细血管畸形的原因。