脑室周围结节性异位 9；PVNH9
有证据表明室周结节性异位9（PVNH9）是由染色体5q13上的MAP1B基因（157129）杂合突变引起的。
▼ 说明
脑室周围结节性异位9（PVNH9）是一种常染色体显性遗传性神经系统疾病，其特征是皮质发育畸形。脑部影像学检查发现前部为主的PVNH、胼胝体变薄以及白质体积减少，但临床效果各不相同。大多数患者存在智力发育受损和认知缺陷，与低智商（范围50至80）、学习障碍和行为异常相关。一些患者出现的癫痫发作往往具有局灶性起源。然而，一些突变携带者可能受到的影响较轻，智商处于临界甚至正常，表明表型不完全外显（Heinzen et al., 2018, Walters et al., 2018 总结）。
有关脑室周围结节性异位遗传异位性的讨论，请参阅 300049。
▼ 临床特征
Heinzen et al.（2018）报道了 4 名无关的先证者，他们的脑部影像学检查发现患有 PVNH。PVNH 主要以前部为主；此外，在 1 名患者中观察到侧裂周围多小脑回症，而另一名患者则怀疑患有侧裂周围多小脑回症。临床细节有限，但 2 名患者有儿童期发病的局灶性癫痫发作，另一名患者有一些脑电图异常，但没有明显的癫痫发作。3 名患者出现认知困难，其中 1 名患者的智商为 55 分，另一名患者出现早期语言发育迟缓，第三名患者出现轻度整体发育迟缓并伴有理解异常。早期语言发育迟缓的患者能够上大学，但没有毕业。其中 1 名患者的母亲也携带 MAP1B 突变，她的脑部成像异常也比她受影响的孩子严重程度要轻。母亲的检查结果包括PVNH、多小脑回和胼胝体薄畸形；她没有癫痫发作或认知缺陷。这个家庭也有精神疾病史，母亲和她受影响的孩子都曾有过病因不明的“崩溃”发作。尽管没有进行脑成像，但另外两名携带该突变的父母在临床上并未受到影响。
Walters等（2018）报道了一个5代冰岛家庭（家庭1），其中8人在脑部影像学上存在与PVNH相关的可变认知缺陷。4名受影响个人被临床诊断为智力发育障碍（智商范围为58-71），3名未经临床诊断的受影响家庭成员被发现智商较低，范围为56至63。最老一代的第八名患者已去世据报道，他有学习不良和阿尔茨海默病的历史。有1名家庭成员临床诊断为智力障碍（智商为57），未携带该突变，另一名结婚成员患有认知障碍（智商为71），但未进行突变检测。随后又发现了另外两个规模较小的冰岛家庭。家庭2中，有3名同胞不同程度地患有低智商（范围67-79）、自闭症、注意力缺陷多动障碍（ADHD）和学习困难；他们受影响的母亲智商为 77，患有阅读障碍和计算障碍。家庭3中，一位携带者母亲未受影响（智商为92），但脑部影像学显示PVNH。她的女儿患有自闭症谱系障碍，有学习障碍，智商为 76。总体而言，共同特征包括智力障碍、阅读障碍和计算障碍等学习障碍、言语迟缓以及行为问题，包括 ADD/ADHD、强迫症（强迫症）、自闭症谱系障碍、冲动和多动。3个家族中9名携带突变的患者进行脑部影像学检查，结果显示PVNH和胼胝体变薄，而6名无突变的家庭成员的脑部影像学检查显示没有PVNH。与对照组相比，受影响的个体白质减少，各向异性分数减少，表明轴突紊乱或受损。
Julca et al.（2019）报道了一名患有PVNH9的7岁非裔美国男孩。产前史因每天接触酒精、苯环己哌啶和香烟而引人注目。患者在 30 个月大时出现整体发育迟缓、整体生长不良并伴有小头畸形，并被诊断为胎儿酒精综合症（FAS）。他患有言语迟缓、踮脚走路迟缓、步态宽大、智力发育受损以及多动症等行为问题。脑电图显示一些局灶性异常，提示亚临床癫痫发作。畸形特征包括突出的眉间嵴、长且倾斜的睑裂、内眦赘皮、一字眉、小人中、牙龈肥大、上唇外翻、高拱腭、小且向后旋转的耳朵、锥形手指、左侧单手掌折痕、胎儿指垫、双侧无名指弯曲和多毛症。脑部影像显示PVNH 和胼胝体变薄。他还患有轻度单侧传导性听力损失。对于患有轻度智力障碍以及吸毒和酗酒史的母亲来说，家族史很重要。先证者的两个同父异母兄弟有学习困难、言语迟缓和行为异常，包括多动症，而母亲的两个同父异母兄弟姐妹有学习障碍。先证者的父亲身体健康，发育正常。
▼ 遗传
Heinzen等人（2018）报道的PVNH9在家系中的遗传模式符合常染色体显性遗传，但外显率不完全。1例突变是从头发生的。
▼ 分子遗传学
Heinzen等人（2018）在4个与PVNH9无关的先证者中鉴定了MAP1B基因中的杂合无义突变或移码突变（参见例如157129.0001-157129.0003）。一名患者患有新生突变，两名不相关的患者从临床上未受影响的父亲那里继承了这些变异，他们没有接受脑部成像，最后一名患者从一位母亲那里继承了该突变，她的母亲在脑部成像上有类似但较轻微的结构异常。这些突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，但在gnomAD数据库中并未发现。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但所有这些都预计会导致提前终止和功能丧失（LOF）。Heinzen et al.（2018）指出，虽然 MAP1B 非常不能容忍功能变异，但在 ExAC 和 gnomAD 数据库中很少观察到 LOF 变异。这些患者是从接受外显子组测序的 202 名 PVNH 患者中确定的。
Walters等人（2018）在3个患有PVNH9的冰岛家庭的受影响成员中，在MAP1B基因的外显子5（157129.0004-157129.0006）中发现了3种不同的杂合无义或移码突变。这些突变是通过全基因组测序发现并通过桑格测序证实的，尽管表型的表达性存在差异，但它们与家族中的疾病分离。包括 gnomAD 在内的公共数据库中均不存在任何变体。突变在 HeLa 细胞中的表达表明产生了预期大小的截短蛋白质。Walters et al.（2018）指出，所有突变均导致该蛋白的LC1结构域缺失。
Julca等人（2019）在一名患有PVNH9的7岁男孩中发现了MAP1B基因的从头杂合无义突变（E679X；157129.0007）。该突变是通过全外显子组测序发现的；没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。
