威克-沃尔夫综合征，仅限女性；WRWFFR
该条目使用数字符号（#）是因为有证据表明女性限制性 Wieacker-Wolff 综合征（WRWFFR）是由染色体 Xq11 上 ZC4H2 基因（300897）杂合突变引起的。
另见 Wieacker-Wolff 综合征（WRWF；314580），主要见于男性；女性携带者可能有轻微的特征。WRWF 和 WRWFFR 代表重叠特征的表型谱。
▼ 说明
女性限制性Wieacker-Wolff综合征（WRWFFR）是神经源性先天性多发性关节弯曲（AMC）的一种X染色体连锁显性综合征，累及中枢和周围神经系统。受影响的个体胎儿运动减少，导致子宫内出现挛缩，并导致出生时出现的 AMC 和弥漫性挛缩，涉及大关节和小关节。存在行走困难或无法行走的全身性发育迟缓、肌张力低下常常演变成痉挛，以及不同程度的智力发育受损、言语和语言能力差或缺席。大多数患者可见面部特征畸形，包括低张力面容、下垂、下颌后缩和小嘴。癫痫发作并不常见；一些患者有周围运动神经病伴远端肌无力的证据。淋巴细胞和成纤维细胞中 X 失活的水平通常存在偏差，但可能无法预测表型的严重程度。大多数病例是偶发的；罕见的X染色体连锁显性遗传已在家族中被报道（Frints et al., 2019总结）。
▼ 临床特征
Frints et al.（2019）报道了 14 名无亲缘关系的女性（家系 2、8、10-14 和 20-23）零星发生与 ZC4H2 基因新生杂合突变相关的 WRWFFR。这些患者的年龄从 11 个月到 23 岁/成人不等，临床表现和严重程度差异很大。几名患者在子宫内出现胎儿运动不能和 AMC，产前超声检查发现出现挛缩。一般来说，患者出生时就患有AMC和关节挛缩，包括握紧双手、指趾重叠、手尺侧或桡侧偏斜、掌指挛缩、腕、肘、膝屈曲挛缩、髋部挛缩，有时伴有先天性挛缩。髋关节脱位、摇杆底脚、马蹄足、跟腱挛缩、胸部狭窄且肩部活动受限，以及进行性后凸或脊柱侧凸。许多患者整体生长不良，有时出现身材矮小和/或小头畸形。许多患者有口部运动功能障碍，表现为面部无力、构音困难、流口水、吞咽困难和进食不良；有些需要饲管。所有人都存在一定程度的整体发育迟缓，伴有肌张力低下、行走迟缓或无法行走；一些患者由于肌张力低下、痉挛伴反射亢进、挛缩和/或远端肌肉无力和萎缩而只能坐在轮椅上。尽管少数患者有轻度学习障碍，能够进入特殊学校就读，但大多数患者智力发育中度至重度受损，言语和语言能力较差或缺失。1 名患者的智商为 50。癫痫发作并不常见，脑部成像显示非特异性异常，例如髓鞘形成延迟、脑室扩大和脑萎缩。大多数患者有畸形特征，包括短头畸形、高额头、面瘫、小下颌后缩、耳朵位置低或后旋、眼睛深陷、上睑下垂、杏仁眼、鼻孔前倾、人中长、嘴角下垂、小或鲤鱼嘴、腭裂、短颈。其他可变特征包括动眼神经失用、远视、乳头间距过大以及伴有尿失禁的神经性膀胱。一名患者（22 号家族）的肌电图和肌肉活检证据表明，慢性去神经支配和运动神经元功能障碍导致杜安综合征、吞咽异常和构音障碍。来自几位患者的淋巴细胞的 X 灭活研究显示出偏差模式（家族 2 中为 100:0，家族 13 中为 95:5，家族 20 中为 80:20，家族 21 中为 98:2，家族 23 中为 83:17） 。这些患者属于新发现的 23 个 WRWF 家庭的大队列中的一部分，其中还包括有男性患病的家庭。对临床特征的详细审查包括先前报告的患者。
Frints et al.（2019）还报告了一个家庭（家庭 3），其中 2 名同胞（男性和女性）患有严重的新生儿致命型该疾病。先证者是一名女性胎儿，在产前超声检查中表现出胎儿运动不能和严重先天性畸形，包括弥漫性挛缩、畸形面部特征和脑室扩大。由于还并发羊水过多，妊娠被选择性终止，尸检证实了产前检查结果。家族中较早怀孕的一名受累男婴患有 AMC 和腭裂，出生后 10 小时因呼吸窘迫死亡，随后的另一次怀孕导致妊娠 12 周时早期自然流产。该家系中未受影响的母亲是该突变的马赛克携带者（小于10%）。对母亲和受影响的女性胎儿的淋巴细胞和成纤维细胞的 X 灭活研究显示，两者均呈随机模式（母亲为 78:22，胎儿为 61:39）。
▼ 遗传
Frints et al.（2019）在大多数受影响的 WRWFFR 女性患者中发现了 ZC4H2 基因的杂合突变，这些突变是从头发生的。其中1个家系（家系3）的传递模式与X染色体连锁显性遗传一致。
▼ 分子遗传学
Frints et al.（2019）在 14 名患有 WRWFFR 的无关女性中鉴定出 ZC4H2 基因的从头杂合突变或基因内缺失（参见例如 300897.0008、300897.0010、300897.0012-300897.0014）。这些突变是通过全外显子组、全基因组测序或 CNV 分析发现的，并通过桑格测序证实，但在千人基因组计划或 gnomAD 数据库中并未发现。在家庭3中，一个严重受影响的女性胎儿携带杂合移码突变（300897.0009），该突变在未受影响的母亲中以嵌合状态（小于10%）被发现。同一家庭中一名具有相似特征的男婴在出生10小时后死亡，但无法获得该婴儿的DNA。大多数突变预计会导致功能丧失和单倍体不足：有 7 个无义、剪接位点或移码突变，5 个仅影响 ZC4H2 基因的基因内缺失，以及 2 个影响高度保守残基的错义变异。除 X 失活研究外，未进行变体的功能研究和患者细胞的研究。致病机制被假定为单倍体不足。
