细胞分裂周期和细胞凋亡调节因子2；CCAR2

乳腺癌 1 中缺失；DBC1
KIAA1967 基因; KIAA1967

HGNC 批准的基因符号：CCAR2

细胞遗传学定位：8p21.3 基因组坐标（GRCh38）：8:22,604,757-22,621,514（来自 NCBI）

▼ 说明

CCAR2，即DBC1，调节脱乙酰酶SIRT1（604479）（Kim et al., 2008；赵等，2008）。它也是调节选择性 mRNA 剪接的蛋白质复合物的子单元（Close et al., 2012）。

▼ 克隆与表达

Nagase等人（2001）通过对从胎儿脑cDNA文库中获得的克隆进行随机测序，克隆了CCAR2，他们将其命名为KIAA1967。推导的蛋白质含有818个氨基酸。RT-PCR 和 ELISA 显示在所有测试的组织和脑区域中都有中等表达，在肝脏中表达最高。

Hamaguchi et al.（2002）在乳腺癌中缺失的染色体8p21区域附近发现了DBC1（114480）。RT-PCR 显示，在所有测试的正常乳腺、肺、胎盘和脑组织样本中以及 84% 至 100% 的肿瘤乳腺、肺、结肠和其他测试组织中都有 DBC1 表达。

▼ 测绘

Hamaguchi等（2002）通过基因组序列分析，将CCAR2基因定位到染色体8p21。

▼ 基因功能

Kim等人（2008）证明，DBC1最初是从乳腺癌中纯合缺失的染色体8p21上的一个区域克隆出来的，它与SIRT1（604479）形成了稳定的复合物。DBC1 直接与 SIRT1 相互作用并在体外和体内抑制 SIRT1 活性。DBC1 表达的下调增强了 SIRT1 依赖性的对基因毒性应激诱导的细胞凋亡的抑制。

Zhu等人（2008）孤立地证明DBC1在人类细胞中充当SIRT1的天然抑制剂。DCB1 介导的 SIRT1 抑制导致 p53（191170）乙酰化水平增加和 p53 介导的功能上调。相反，通过RNA干扰（RNAi）消除内源性DBC1会刺激SIRT1介导的p53脱乙酰化并抑制p53依赖性细胞凋亡。值得注意的是，这些效应可以通过同时敲低内源性 SIRT1 在细胞中逆转。Zhu et al.（2008）得出结论，DBC1通过特异性抑制SIRT1促进p53介导的细胞凋亡。

Close et al.（2012）鉴定出ZIRD（ZNF326；614601）和 DBC1 作为大约 800 kD 蛋白质复合物的子单元，他们将其命名为 ZIRD-DBC1（DBIRD）复合物。转染的 HEK293 细胞的免疫共沉淀分析表明，ZIRD 和 DBC1 直接相互作用。这两种蛋白还直接与RNA聚合酶II相互作用（参见POLR2A；180660）以及与 mRNP 的相互作用，尽管与 mRNP 的相互作用取决于 RNA 的存在。通过 RNAi 消除 ZIRD 导致 2,800 多个病例中外显子包含增加，而仅在 390 个病例中观察到外显子排除。DBC1 的缺失导致 796 例病例中出现外显子包含，其中大多数在 ZIRD 缺失后也观察到。ZIRD 或 DBC1 缺失的影响发生在选择性剪接水平上。RNA 免疫沉淀分析证实 DBIRD 复合物与 7 个测试基因的 mRNA 中的相关外显子结合。受 DBIRD 影响的外显子往往富含 AT。DBC1 或 ZIRD 的缺失都会减慢转录物延伸的速度和 RNA 聚合酶 II 的密度。Close et al.（2012）得出结论，DBIRD 复合体影响剪接效率，可能是通过促进转录本在 AT 丰富区域的延伸和有利于外显子包含来实现的。

DBC1蛋白含有一个Nudix水解酶（600312）同源结构域（NHD），由于缺少关键催化残基而缺乏催化活性（Anantharaman and Aravind, 2008）。Li等人（2017）表明NHD是NAD+（氧化烟酰胺腺嘌呤二核苷酸）结合域，调节蛋白质-蛋白质相互作用。HEK293T 细胞中的免疫沉淀分析表明，DBC1 和 PARP1（173870）（一种关键的 DNA 修复蛋白）结合，且与 PARP1 催化活性无关。PARP1 活性在体外被 DBC1 抑制。NAD+ 与 DBC1 的 NHD 结构域的结合阻止其抑制 PARP1。Li等人（2017）发现，随着小鼠年龄的增长和NAD+浓度的下降，DBC1越来越多地与PARP1结合，导致DNA损伤累积，这一过程通过恢复NAD+的丰度而迅速逆转。作者得出的结论是，NAD+ 直接调节蛋白质-蛋白质相互作用，对其进行调节可以预防癌症、辐射和衰老。