高胱氨酸尿症-巨幼细胞性贫血，cblG 互补型；HMAG
由于钴胺素代谢缺陷导致的高胱氨酸尿症-巨幼细胞性贫血，cblG 补充型
甲钴胺缺乏症，cblG 型
蛋氨酸合酶缺乏症
同型半胱氨酸尿症巨幼细胞性贫血（cblG 互补型）是由染色体 1q43 上的 MTR 基因（156570）纯合或复合杂合突变引起的。
▼ 说明
同型半胱氨酸尿症和巨幼细胞性贫血是一种常染色体隐性先天性代谢缺陷，是由蛋氨酸合成酶催化的将同型半胱氨酸转化为蛋氨酸的钴胺素（维生素 B12）依赖性途径缺陷引起的。临床特征有所不同，但包括精神运动发育迟缓、巨幼细胞性贫血、高胱氨酸尿症和低蛋氨酸血症，所有这些都对补充钴胺素有反应。不存在甲基丙二酸尿症。基于成纤维细胞研究描述了两个互补组：CblE（236270）和CblG（Watkins and Rosenblatt，1988）。大多数患者在婴儿早期就诊，但一些 CblG 患者发病较晚（Outteryck et al., 2012）。来自 CblE 患者的细胞无法将甲基四氢叶酸掺入整个细胞的蛋氨酸中，但细胞提取物在还原剂存在下显示出正常的蛋氨酸合酶活性。在这两种情况下，来自 CblG 患者的细胞的蛋氨酸合酶均存在缺陷（Leclerc 等人总结，1996）。
CblE是由MTRR基因（602568）突变引起的。
Watkins 和 Rosenblatt（1989）评论了 cblE 和 cblG 患者的临床和生化异质性。
▼ 临床特征
Thomas等人（1985）和Rosenblatt等人（1987）报告了一名患有甲钴胺缺乏症的男孩，他在感染水痘后6周时出现嗜睡、凝视和呕吐的症状。他张力低下，对刺激反应迟钝，需要插管和通气。结果包括同型半胱氨酸尿症、低蛋氨酸血症、巨幼细胞性贫血以及正常的血清叶酸和维生素 B12 水平。未检测到甲基丙二酸尿症。当培养基中的蛋氨酸被同型半胱氨酸取代时，皮肤成纤维细胞不能生长。维生素B12（羟钴胺）的临床反应非常显着，同型半胱氨酸消失，血液蛋氨酸升高。尽管患者最初被认为患有 CblE，但当在最佳和次优还原条件下进行测定时，患者成纤维细胞中的蛋氨酸合成酶活性降低，与 CblG 一致。
Gulati et al.（1996）分析了2名cblG患者的细胞系：1名患者在出生后4个月内出现严重神经功能障碍和同型半胱氨酸尿症，但没有巨幼细胞贫血，而另一名患者则有智力低下、大细胞性贫血、和同型半胱氨酸尿症。
Leclerc 等人（1996）研究了 2 个患有甲钴胺缺乏症的白人男孩的细胞系。其中一名在 3 个月大时出现发育迟缓、严重湿疹、巨幼细胞性贫血、甲基丙二酸尿症、同型半胱氨酸尿症和甲基丙二酸尿症；另一名患者在 4 岁时出现发育迟缓、震颤、步态不稳定、巨幼细胞贫血和同型半胱氨酸尿症。
Kvittingen等人（1997）报道了一名患有蛋氨酸合酶缺乏症的儿童，该儿童表现为新生儿同型半胱氨酸尿症、低蛋氨酸血症和严重的神经系统症状，包括发育迟缓和癫痫发作。在 8 年的断断续续治疗期间，患者没有出现巨幼细胞性贫血。成纤维细胞中蛋氨酸合酶的活性严重缺陷，并且从标记的氰钴胺素形成甲基钴胺素的水平非常低。互补研究表明存在 cblG 缺陷。此外，该患者亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）基因677C-T突变为纯合子（607093.0003）。Kvittingen等人（1997）假设MTHFR多态性可以保护患者免于贫血，并推测MTHFR 677C-T突变的纯合性可能导致某些维生素B12缺乏症患者的血液系统疾病和神经系统疾病之间的分离。
Wilson等人（1998）报道了他们所谓的“cblG变异形式”的甲硫氨酸合酶缺陷的兄弟姐妹，定义为没有可检测到的甲硫氨酸合酶活性并且缺乏钴胺素辅助因子与该酶的结合。该男孩在 3 天大时出现全身性癫痫发作，并逐渐出现低渗，并在 10 周大时出现呼吸衰竭。初步诊断为亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）缺乏症（236250），依据血浆和尿液同型半胱氨酸升高，但血浆蛋氨酸较低，无大细胞性贫血。根据该诊断进行治疗后，他的情况已经足够好，可以在 14 周龄时脱离呼吸机。2岁时，他患有严重的精神运动性迟缓和小头畸形。通过对培养的成纤维细胞进行互补分析，明确诊断为蛋氨酸合酶缺乏症，将他归入 cblG 互补组。随后，他接受了维生素 B12、β 碱和阿司匹林治疗，并在 8 岁时添加了蛋氨酸。他需要进行股骨截骨术以及双侧内收肌和跟腱松解术来治疗神经肌肉性髋关节脱位和挛缩。10岁时，他出现身材矮小、小头畸形、旋转性眼球震颤、手指细长和痉挛等症状。他微笑着，但无法坐下或说话。妹妹在 6 天大时被发现血浆同型半胱氨酸升高，蛋氨酸降低。她还被认为患有 MTHFR 缺乏症，并开始接受治疗，但几天后她的母亲停止了药物治疗，因为孩子看起来状况良好。3个月大时，她出现癫痫发作和呼吸窘迫，并重新开始用药。18 个月大时，她出现小头症，发育严重迟缓。她在 2 岁时被诊断为 cblG，并以与她哥哥相同的方式接受治疗。9岁时，她患有身材矮小、小头畸形、旋转性眼球震颤和扁平足。她能够走路，对简单的命令做出反应，并且能说几句话。Wilson等人（1998）报道了另一个患有所谓的cblG变异的男孩。他在 7 至 10 周龄时出现身材矮小、发育迟缓、进行性无力、肌张力减退、眼球震颤、黄疸、喂养困难和腹泻（Wildin 和 Scott，1992）。他患有严重的巨幼细胞贫血和中性粒细胞减少症、同型半胱氨酸血症、低蛋氨酸血症和甲亚氨基谷氨酸尿症，但没有甲基丙二酸尿症，这导致诊断为蛋氨酸合成缺陷。治疗改善了代谢水平、改善了语气并减少了眼球震颤，但 4 岁时出现了生长不良、发育迟缓、需要胃造口术的喂养困难、持续性贫血和免疫缺陷。这3名患者均被发现存在MTR基因双等位基因无效突变（156570.0004-156570.0007），导致该蛋白缺失。
Labrune 等人（1999）描述了一个由表亲父母所生的女孩，她在 18 个月大时出现巨幼红细胞性贫血。一个月后，她出现肺动脉高压和肾功能衰竭，肾活检后诊断为溶血性尿毒症综合征。研究表明，在标准还原条件下，蛋氨酸合酶活性降低，与 cblG 互补组相容。这名女孩 13 岁时因肾移植发生急性排斥反应而需要进行血液透析。
临床变异性
Carmel 等人（1988）描述了一名 21 岁白人女性的 cblG 突变，她被误诊为患有多发性硬化症。她的表现与亚急性联合变性非常相似。存在轻度大细胞性贫血。在整个童年时期，她一直很笨拙，协调性也很差。尿同型半胱氨酸排泄升高，血浆蛋氨酸减少，尿胱硫醚排泄正常。尿液中未检测到甲基丙二酸。这一系列的发现表明 cblE 或 cblG 突变。互补分析显示，与 2 名 cblE 突变患者的成纤维细胞互补，但与 2 名 cblG 突变患者的细胞不互补，表明该患者的缺陷与后一种突变相对应。成纤维细胞提取物中的蛋氨酸合酶活性低于正常。
Outteryck 等人（2012）报告了一名 23 岁年轻女性出现下肢疼痛的情况。她患有大红细胞症，但没有贫血。在接下来的六年里，她出现了进行性截瘫和认知功能障碍。脑和脊髓 MRI 显示中度脑萎缩伴脑室周围白质脑病和颈脊髓轻度变薄；她还患有视神经病变。生化研究显示高同型半胱氨酸血症、同型半胱氨酸尿症、低蛋氨酸血症和无甲基丙二酸尿症。对培养的成纤维细胞的研究表明同型半胱氨酸再甲基化存在缺陷，而互补研究则证实了 cblG 缺陷。羟钴胺和口服β胺治疗导致生化快速改善，但临床改善较慢。Outteryck 等人（2012）注意到该患者的疾病表现不寻常。
▼ 生化特征
即使在标准检测条件下，cblG 患者的蛋氨酸合酶活性也会降低。Hall 等人（1989）提出的证据表明 cblG 细胞中 S-腺苷甲硫氨酸结合存在缺陷。
▼ 临床管理
Rosenblatt和Cooper（1990）评论说，虽然OH-Cbl治疗对许多cblE患者有效，但少数cblG患者治疗起来比较困难，需要叶酸和βine的额外治疗。
▼ 遗传
Wilson等（1998）报道的蛋氨酸合酶缺乏症的家族遗传模式与常染色体隐性遗传一致。
▼ 分子遗传学
Gulati et al.（1996）分析了来自 2 名 cblG 患者的细胞系中蛋氨酸合酶缺乏的分子基础。79/76细胞系具有低水平的甲硫氨酸合酶活性和降低的甲硫氨酸合酶mRNA水平。在WG1892细胞系中，他们检测到MTR基因的复合杂合突变（156570.0001和156570.0002）。
Leclerc等人（1996）克隆了蛋氨酸合酶基因，并在2个蛋氨酸合酶活性缺陷的cblG细胞系中证明了该基因的突变（见156570.0003）。
Wilson等人（1998）在2名患有严重cblG的同胞中鉴定出MTR基因中2个无效突变（156570.0004和156570.0005）的复合杂合性。另一名患有严重疾病的患者是 MTR 基因 2 个无效突变（156570.0006 和 156570.0007）的复合杂合子。
Watkins 等人（2002）在一组 21 名甲钴胺缺乏 G（cblG）疾病患者中发现了 13 个新突变。其中包括 5 个缺失和 2 个无义突变，导致合成截短的蛋白质，缺乏对酶功能至关重要的部分。此外，在由 24 名 cblG 患者组成的扩大小组中，在 16 名患者中检测到了先前描述的错义突变 P1173L（156570.0001）。使用 MTR 基因内鉴定的序列多态性构建的单倍型分析表明，这种突变（CpG 岛中的 C 到 T 转变）已发生在至少 2 个不同的遗传背景中。
▼ 历史
Arakawa 等人（1967）报道了一种可能存在蛋氨酸合成酶缺陷的情况，但证据充其量是模棱两可的（Mudd，1977）。患者是一名6个月大的女孩，患有智力低下、巨幼细胞性贫血、血清和红细胞叶酸活性高。肝脏检测显示，在氰钴胺存在下测量的 N-5-甲基四氢叶酸-同型半胱氨酸甲基转移酶的比活性为对照肝脏的 32% 至 45%。该患者没有同型半胱氨酸尿症。
